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.2014年6月10:2:64。
doi:10.1186/2051-5960-2-64。

在一种新型混合性痴呆或血管性痴呆小鼠模型中,肥胖和糖尿病在缺乏加速β淀粉样蛋白沉积的情况下导致认知功能障碍

附属公司

在一种新型混合性痴呆或血管性痴呆小鼠模型中,肥胖和糖尿病在缺乏加速β淀粉样蛋白沉积的情况下导致认知功能障碍

达纳·M·尼多维奇等。 神经病理学学报. .

摘要

中年肥胖和2型糖尿病(T2DM)使阿尔茨海默病(AD)的风险适度增加,但其潜在机制尚不清楚。我们创建了一种新的小鼠模型,通过将病态肥胖和糖尿病db/db小鼠与APPΔNL/ΔNLx PS1P264L/P264L敲除小鼠杂交,重现T2DM和AD的特征。这些小鼠(db/AD)保留了父母系的许多特征(例如极度肥胖、糖尿病和β淀粉样蛋白(Aβ)的实质沉积)。这两种疾病的结合导致了额外的病理学改变,其中最引人注目的是出现了严重的脑血管病变,包括动脉瘤和小中风。糖尿病小鼠的皮层Aβ沉积没有显著增加,尽管早老素的整体表达升高。令人惊讶的是,Aβ并没有沉积在血管系统中或被移到血浆中,也没有刺激主要Aβ清除酶(奈普赖氨酸、胰岛素降解酶或内皮素转换酶)的活性或表达。与db/db或APPΔNLx PS1P264L小鼠相比,db/AD小鼠在Morris Water Maze中表现出明显的认知障碍。我们的结论是,这些小鼠中的糖尿病和/或肥胖导致血管系统不稳定,导致中风,进而导致严重的认知障碍,这不太可能直接依赖于aβ沉积。这种混合性或血管性痴呆的模型为研究年龄相关性痴呆的肥胖相关风险机制提供了一条令人兴奋的新途径,并将为未来的治疗方法开发提供有用的工具。

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数字

图1
图1
数据库/AD 特点。糖尿病患者勒普 分贝/分贝老鼠被传给了应用程序/PS1AD的敲入模型创建数据库/AD行。(a)db基因纯合子小鼠肥胖(女性,9个月大;左图:Lepr 分贝/分贝小鼠;右:Lepr 数据库/+ 鼠标).(b) 勒普 分贝/分贝小鼠对葡萄糖的反应受损(F[2,30] = 38.2英镑 ≤ 0.0001适用于数据库总基因型,n = 13勒普 +/+,个 = 5勒普 数据库/+,个 = 18勒普 分贝/分贝; ** = 第页 ≤ 0.01, * = 第页 ≤ 0.05、Tukey的LSD)。这个广告基因型不影响GTT(未显示).(c-d) 勒普 分贝/分贝小鼠从小就表现出显著的体重增加。~7个月后体重相对稳定,AD基因型无影响(* = 第页 ≤ 0.01,t检验;Holm-Bonferroni[27]修正;n个 = ~14只小鼠/基因型)。女性(e)和男性(f) 勒普 分贝/分贝 x应用程序 ΔNL/ΔNL /第1阶段 264升/264升与其他基因型相比,小鼠的生存能力降低,尽管雄性小鼠的磨损率特别高.(N = 367楼/359米:勒普 分贝/分贝 x应用程序 ΔNL/ΔNL /第1阶段 264升/264升,个 = 56层/53米;勒普 分贝/分贝 x应用程序 +/+ /第1阶段 +/+ ,n个 = 73层/60米;勒普 +/+x个应用程序 ΔNL/ΔNL /第1阶段 264升/264升,个 = 54层/44米;勒普 +/+x个应用程序 +/+ /第1阶段 +/+,个 = 56层/61米;勒普 数据库/+×应用程序 ΔNL/ΔNL /第1阶段 P264L/P264L,个 = 69层/61米;勒普 数据库/+×应用程序 +/+ /第1阶段 +/+,个 = 59 F/80 M)在随后的实验中,我们重点研究了四种主要基因型。为了简单起见,我们将其命名为重量,数据库,广告、和数据库/AD.(g) 勒普 分贝/分贝(数据库数据库/AD)小鼠存在胰岛素抵抗(F[15177] = 4.64页 ≤ 0.0001适用于数据库基因型总体;重量,个 = 14;数据库,个 = 13;广告,个 = 20;数据库/AD,个 = 18; ~6个月大* = 第页 ≤ 0.05, ** = 第页 ≤ 0.01; Dunnett的测试,相对于勒普 +/+(重量广告)).(h)血压没有不同,尽管有适度的趋势(F[2,15] = 3.24页 ≤ 0.1)轻微降低整体在勒普 分贝/分贝无论AD基因型如何,至少在这个年龄段(n = 5-7只小鼠/基因型,~7-8个月大)。
图2
图2
淀粉样病变 数据库/AD 老鼠。(a-d)小鼠新皮质(~8个月大:放大倍数:4×)。数据库/AD (a)和AD(c)小鼠出现淀粉样斑块,而数据库 (b)重量 (d)老鼠没有。这个数据库基因型显著上调了PS1的表达(p < 0.002适用于数据库总体:e)和tau磷酸化(p < 0.003标准化至总τ:f)大脑中(中年:n = 10楼/12米数据库野生型;13楼/11 M数据库纯合子;22 F/28 M杂合子)。当磷-金未标准化为总τ时,其结果类似(未显示)(g)糖尿病患者的Aβ低聚物显著增加(数据库数据库/AD)小鼠(p < 0.001适用于数据库总的来说,重量,个 = 8;数据库,个 = 8;广告,个 = 8;数据库/AD,个 = 7) 与非糖尿病小鼠相比。此外,低聚物在数据库/AD与相比广告小鼠(# =第页 < 0.0005).(h)年轻(3个月大)数据库/AD小鼠的Aβ含量并不显著高于广告小鼠(n = 5楼/1米重量; 5楼/1米数据库; 3英尺/3米广告; 3英尺/3米数据库/AD:p < 0.29).(i)总Aβ(Ab42.5/4G8),(j)1–40(Ab42.5/13.1.1),以及(k)1–42(Ab2.1.3/4G8)均随年龄增长而增加(p ≤ 0.0001); 这个数据库基因型没有总体影响,尽管aβ有适度降低1–42(第页 ≤ 0.01). * = 第页 ≤ 0.05,相对于数据库重量N = 77[基因型,年龄(6–7个月/12个月):重量,个 = 13/8;数据库,个 = 13/8;广告,个 = 9 / 8;数据库/AD,个 = 11/7)].
图3
图3
Aβ未沉积在血管系统中。淀粉样核周围和一些较大的血管周围都可以看到大量活化的星形胶质细胞(箭头)在较老的数据库/AD老鼠(a)淀粉样蛋白和IV型胶原没有明显的共染色,表明Aβ没有沉积在血管中。红色:GFAP,绿色:胶原蛋白IV,蓝色:淀粉样蛋白。数据库/AD小鼠没有显著增加Aβ40 (b)或Aβ42 (c)在血浆中,与广告小鼠(n = 18华氏度重量; 18华氏度数据库; 14华氏度广告; 第13页数据库/AD:7-12个月大:p > 0.06),尽管含有AD突变的小鼠比没有AD突变的小鼠明显多(p ≤ 0.0001用于广告整体)。虽然纯合子小鼠的活性有显著差异数据库突变,奈普利菌素(; 第页 < 0.02)和胰岛素降解酶(IDE:e(电子); 第页 < 0.003)相对于数据库WT小鼠(1-4个月龄:n = 5楼/7米勒普 +/+; 8楼/4米勒普 分贝/分贝; 6楼/6米勒普 数据库/+). 内皮素转换酶(ECE1:f)蛋白质表达不受数据库(第页 < 0.65)和广告(第页 > 0.1)基因型(7-12个月龄:n = 14层/7米重量; 16层/5米数据库; 12楼/5米广告; 12楼/6米数据库/AD). 类似ECE1(g)和ECE2(未显示)糖尿病小鼠mRNA表达无明显变化(p > 0.38适用于db基因型总体而言),尽管在广告小鼠相对于重量(* = 第页 < 0.03:无 = 1英尺/4米重量;2楼/4米数据库; 1楼/3M广告; 1楼/3M数据库/AD).
图4
图4
数据库/AD 小鼠表现出认知障碍。 数据库/AD小鼠在莫里斯水迷宫中表现出明显的获得缺陷(a):ANOVA每日p值:0.4、02、0.05、0.001、0.03),使用4次试验/天的标准范式(显示每个区块的平均游泳距离:(重量,个 = 4楼/4米;广告,个 = 4层/2米;数据库,个 = 6楼/5米;数据库/AD,个 = 7楼/1米)。(b) 数据库/AD如探针试验所示,小鼠没有学习隐藏平台的位置(方差分析,p < 0.03). 这个数据库/AD老鼠在目标象限停留的时间更少,在接近平台位置的时间更少(* = 第页 ≤ 0.05, ** = 第页 ≤ 0.01. Tukey的测试,相对于重量). 所有组在提示任务中的表现相似(两个距离(p < 0.07)和潜伏期(p < 0.12),表示数据库数据库/AD小鼠没有严重的视觉障碍(未显示).
图5
图5
突触损失 数据库/AD 老鼠。(a)老年人大脑中PSD95表达的代表性免疫印迹数据库/AD老鼠。用奥德赛红外成像仪(LI-COR)观察免疫印迹。红色 = PSD95,绿色 = GAPDH公司。(b)PSD95在四种主要基因型中的表达分析。PSD95的表达标准化为同一车道上GAPDH的表达。PSD95的表达不受数据库(第页 > 0.3)或广告(第页 > 0.09)基因型。
图6
图6
脑血管病理学 数据库/AD 老鼠。4只小鼠脑血管铸型的扫描电镜图像(a-d).(a)脑血管系统相对正常重量小鼠(大血管是一条小动脉;注意清楚的内皮细胞核印记及其细长形状)。(b)动脉瘤(箭头)在一个广告老鼠靠近一条大静脉。一些广告小鼠表现出更严重的脑血管病变,可能表现为囊状动脉瘤簇(c)或动脉起泡(d)相比之下,重量数据库在这个年龄段,老鼠的病理状况很轻微。(e-f)普鲁士蓝(带中性红复染)染色显示老年人两个不同皮质区的微出血数据库/AD老鼠。
图7
图7
中风病理学 数据库/AD 老鼠。顺序(在…之后b条)T2*-老年人的MRI冠状图像数据库/AD出现新皮质事件的小鼠(箭头)胼胝体附近;图像间隔约300μm。(c-d)大脑横切以确认中风程度。普鲁士蓝染色和中性红复染显示无出血迹象,表明发生了缺血性中风事件。P–A(P–A):后部/前部,用于定向(注意:截面垂直于扫描轴)。(e-j)约70%数据库/AD小鼠(n = 11/15)中风(箭头);这些在广告小鼠(:n个 = 2/9),在中根本找不到重量(e(电子):n个 = 9) 或数据库小鼠((f):n个 = 10). 所有被成像的老鼠都是12到14个月大的。这个数据库/AD老鼠(h-j)通常会发生多起事件,而不是两起广告只表现出一到两次小中风的老鼠。显示了具有代表性的病例(所有扫描都在大致相同的神经解剖学水平上)。
图8
图8
血管和内皮密度增加 数据库/AD 老鼠。(a-b)平滑肌α-肌动蛋白的免疫组织化学染色表明数据库/AD小鼠的血管更加丰富。(c-d)经过血管腐蚀铸造的脑部扫描电镜图像显示,脑血管密度也有类似的增加。(e)三个盲、独立评分者的SEM图像血管密度中位数得分(* = 第页 ≤ 0.05, ** = 第页 ≤ 与相比0.01重量Mann–Whitney U检验)。在随机选择的五条动脉/动物上直接计数内皮细胞(* = 第页 ≤ 与相比0.05重量; Kruskal-Wallis方差分析)。直接测量电池尺寸(68±27个细胞/只动物)表明数据库/AD内皮细胞较小(F[3,8] = 7.8页 < 0.01)比重量小鼠的大小与密度成反比(R(右) 2 = 0.41,便士 < 0.02;未显示).(f)内皮细胞密度也与血管密度相关(p = 0.03).

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引用人

工具书类

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