The PI3K regulatory subunits p55α and p50α regulate cell death in vivo

doi:10.1038/cdd.2014.59

.2014年9月；21（9）:1442-50。

doi:10.1038/cdd.2014.59。 Epub 2014年6月6日。

PI3K调节亚单位p55α和p50α调节体内细胞死亡

S彭萨¹, K尼奥¹, H K雷斯曼¹, P A Kreuzaler公司², K Abell公司³, N J克拉克⁴, T Reinheckel公司⁵, C R卡恩⁶, C J沃森¹

附属公司

¹英国剑桥大学病理学系。
²1] 英国剑桥大学病理学系[2]英国剑桥大学生物化学系。
³1] 英国剑桥大学病理学系[2]丹麦巴勒鲁普LEO Pharma A/S Industrialparken 55。
⁴GlaxoSmithKline，Stevenage，英国。
⁵德国弗莱堡阿尔伯特·卢德维格斯大学分子医学与细胞研究所和生物信号研究BIOSS中心。
⁶Joslin糖尿病中心，美国马萨诸塞州波士顿。

PMID： 24902901
预防性维修识别码：项目经理4130657
内政部： 10.1038/cdd.2014.59

PI3K调节亚基p55α和p50α在体内调节细胞死亡

S彭萨等。细胞死亡差异. 2014年9月.

.2014年9月；21(9):1442-50.

doi:10.1038/cdd.2014.59。 Epub 2014年6月6日。

作者

S彭萨¹, K霓虹灯¹, H K雷斯曼¹, P A Kreuzaler公司², K Abell公司³, N J克拉克⁴, T Reinheckel公司⁵, C R卡恩⁶, C J沃森¹

附属公司

¹英国剑桥大学病理学系。
²1] 英国剑桥大学病理学系[2]英国剑桥大学生物化学系。
³1] 英国剑桥大学病理学系[2]丹麦巴勒鲁普LEO Pharma A/S Industrialparken 55。
⁴GlaxoSmithKline，Stevenage，英国。
⁵德国弗莱堡阿尔伯特·卢德维格斯大学分子医学与细胞研究所和生物信号研究BIOSS中心。
⁶Joslin糖尿病中心，美国马萨诸塞州波士顿。

PMID： 24902901
预防性维修识别码：项目经理4130657
内政部： 10.1038/cdd.2014.59

摘要

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）调节亚单位p55α和p50α在乳腺退化开始时由信号转导子和转录激活子3（Stat3）协同转录上调，这一过程需要Stat3。体内p55α和p50α亚基的缺失可消除退化过程中乳腺上皮细胞的死亡。这还与半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶L的细胞溶质水平和活性降低有关，组织蛋白酶与溶酶体介导的程序性细胞死亡（LM-PCD）有关，并在退化过程中上调。此外，组织蛋白酶L缺乏小鼠的退化延迟，这表明p55α/p50α亚单位通过升高组织蛋白酶L-水平，导致细胞溶质活性增加，部分介导细胞死亡。令人惊讶的是，我们发现p55α/p50α定位于细胞核，在那里它们与染色质结合并调节炎症/急性期基因子集的转录，这些基因也是Stat3靶点。我们的发现揭示了这些PI3K调节亚单位作为LM-PCD体内调节器的新作用。

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图1
第55页α/第50页α调节细胞死亡体内. (一)免疫印迹显示p55完全缺失α和p50α保留p85α在中*p55α*^−/−*/p50α*^−/−整个退化过程中的乳腺。dL，哺乳天数；hI，退化小时数。(b条)乳腺退化延迟*p55α*^−/−*/p50α*^−/−小鼠，与*p55α*^+/+*/p50α*^+/+苏木精和伊红（H&E）染色切片显示的对照小鼠。比例尺，200 μ米(**c（c）**)脂肪细胞所占面积的量化，显示48小时和72小时退化时脂肪组织的百分比存在显著差异。这些值代表平均值±S。2-4只小鼠的E.M。(d日)24小时退化样本的H&E切片中检测到的管腔脱落细胞的定量。这些值代表平均值±S。三只小鼠的E.M.，每只小鼠计数四个字段。黑白条代表*p55α*^+/+*/p50α*^+/+和*p55α*^−/−*/p50α*^−/−腺体。乳汁，泌乳；库存，内卷化。(**e（电子）**)半胱天冬酶3裂解的免疫组化分析*p55α*^−/−*/p50α*^−/−和控制*p55α*^+/+*/p50α*^+/+小鼠24小时退化。切割的胱天蛋白酶-3（c-C3）阳性脱落细胞只能在对照小鼠中检测到。比例尺，100 μ米(**P（P）*<0.05, ***P（P）*<0.01，由学生确定t吨-测试）。(**（f）**)对照（+/+）和*p55α*^−/−*/p50α*^−/−小鼠（−/−）在24小时退化。E-cadherin显示为加载控制

图2
第55页α/第50页α调节组织蛋白酶L的表达和细胞溶质活性。(一)退化开始时组织蛋白酶L快速上调。对照小鼠组织蛋白酶L（红色）的免疫组织化学分析。10d乳酸，哺乳10天；24, 48, 72, 96 h发票，退化小时数。细胞核被Hoechst染色。比例尺，20 μ米(b条)在12小时退化对照样品上，免疫组织化学显示含有组织蛋白酶L（红色）但不含组织蛋白酶B（绿色）的囊泡。右侧显示了仅含有组织蛋白酶L的囊泡和同时含有组织酶L和B的囊泡的插图。细胞核被Hoechst染色。比例尺，20 μ米(**c（c）**)左，免疫印迹显示组织蛋白酶L（Ctsl）在*p55α*^−/−*/p50α*^−/−（−/−）小鼠与对照组的比较*p55α*^+/+*/p50α*^+/+（+/+）小鼠。在24小时退化和48小时退化时，每个基因型显示三只单独的小鼠。对，三个对照组和四个对照组的细胞溶质提取物的免疫印迹*p55α*^−/−*/p50α*^−/−乳腺（sc，单链；dc，重链的双链形式；单链和双链形式都是活跃的）。β-肌动蛋白显示为负载控制。(d日)组织蛋白酶L在24和48小时退化时的细胞溶质活性降低*p55α*^−/−*/p50α*^−/−与通过亚细胞分级和随后的组织蛋白酶活性测量显示的不变的组织蛋白酶B活性相反。所有值均为平均值±S。至少三个独立生物重复序列的E.M。(**P（P）*<0.05，由学生确定t吨-测试）

图3
第50页α和p55α在退化过程中定位于乳腺细胞核并调节基因子集的转录。(一)乳腺细胞核/细胞溶质分馏显示p50的细胞溶质和细胞核定位α，第55页α和p85α层蛋白A/C和微管蛋白分别显示为核和细胞溶质部分的负荷和纯度控制。(b条)用载体（−OSM）或OSM（+OSM）处理的EpH4乳腺上皮细胞的富含染色质的提取物，显示存在磷酸化-Stat3（p-Stat3）和p55α/第50页α主要存在于OSM处理细胞的染色质富集部分（ch），而不是胞质（C）部分，而p85α也存在于对照细胞的染色质上。t-Stat3，总计Stat3。组蛋白H3（H3）显示为染色质标记，而微管蛋白显示细胞溶质部分。值得注意的是，OSM处理细胞染色质部分的微管蛋白污染几乎无法检测到。(**c（c）**)定量实时PCR相对于*亲环素a*以下基因：*SAA2公司*血清淀粉样蛋白A2；*Spp1型*分泌型磷蛋白1；*Tlr2号机组*，Toll样受体2；*Slpi公司*分泌型白细胞蛋白酶抑制剂；*Synpo公司*，突触素。所有结果均为平均值±S。用于三个独立测量的E.M.，并且代表两个独立的生物重复。(d日)定量实时PCR相对于*亲环素a*属于*组织蛋白酶L*和B和*Spi2A型*在乳腺退化的指定时间点的表达表明组织蛋白酶L在*p55α^−/−/p50α^−/−*腺体与对照组比较。结果为平均值±S。至少四个独立生物重复序列的E.M

图4
组织蛋白酶L是乳腺退化的重要介质。(一)免疫印迹显示组织蛋白酶L在*组织蛋白酶L*^−/−（ctsl^−/−)腺体与对照组比较（ctsl^+/+)72小时内卷合。Tubulin显示为加载控制。(b条)H&E部分和(**c（c）**)72h退化时脂肪细胞所占面积百分比的量化清楚地显示了ctsl退化的延迟^−/−小鼠与对照组进行比较。对对照组和ctsl的两个和三个独立的生物重复序列进行了量化^−/−小鼠。所有值均为平均值±S。E.M.公司(***P（P）*<0.01，由学生确定t吨-测试；比例尺，100 μm） ●●●●。(d日)72例患者脂肪细胞（紫苏素染色，红色）和上皮细胞（E-cadherin染色，绿色）的免疫组织化学分析 h退化样品。细胞核被Hoechst染色。比例尺，100 μ米

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1. Mellor P、Furber LA、Nyarko JN、Anderson DH。p85alpha亚型在PI3K信号传导和受体贩运的调节和功能中的多重作用。生物化学杂志2012；441:23–37.-公共医学
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[4] Mellor P、Furber LA、Nyarko JN、Anderson DH。p85alpha亚型在PI3K信号传导和受体贩运的调节和功能中的多重作用。生物化学杂志2012；441:23–37.-公共医学

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[7] Park SW，Zhou Y，Lee J，Lu A，Sun C，Chung J，等。PI3K、p85alpha和p85beta的调节亚单位与XBP-1相互作用，增加其核转位。《国家医学》，2010年；16:429–437.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Park SW，Zhou Y，Lee J，Lu A，Sun C，Chung J，等。PI3K、p85alpha和p85beta的调节亚单位与XBP-1相互作用，增加其核转位。《国家医学》，2010年；16:429–437.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Winnay JN，Boucher J，Mori MA，Ueki K，Kahn CR。磷酸肌醇3-激酶的一个调节亚基增加了X-box结合蛋白-1的核积累，以调节未折叠的蛋白反应。《国家医学》，2010年；16:438–445.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Winnay JN，Boucher J，Mori MA，Ueki K，Kahn CR。磷酸肌醇3-激酶的一个调节亚基增加了X-box结合蛋白-1的核积累，以调节未折叠的蛋白反应。《国家医学》，2010年；16:438–445.-项目管理咨询公司-公共医学

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