Existing cardiomyocytes generate cardiomyocytes at a low rate after birth in mice

doi:10.1073/pnas.1408233111

.2014年6月17日；111(24):8850-5.

doi:10.1073/pnas.1408233111。 Epub 2014年5月29日。

小鼠出生后现有心肌细胞生成心肌细胞的速率较低

沙赫·阿里¹, 西蒙·希彭迈耶², 莉莉·V·萨达特^三, 利群·罗², 欧文·L·魏斯曼¹, Reza Ardehali公司⁴

附属公司

¹加利福尼亚州斯坦福大学医学院干细胞生物学和再生医学研究所病理和发育生物学系，邮编94305；shah.ali@gmail.com网站 irv@stanford.edu rardehali@mednet.ucla.edu。
²斯坦福大学生物学系和霍华德·休斯医学院，斯坦福大学，加利福尼亚州94305；和。
^三加利福尼亚州斯坦福大学医学院干细胞生物学和再生医学研究所病理和发育生物学系，邮编94305；
⁴加利福尼亚大学洛杉矶医学院心脏科内科和广泛干细胞研究中心，加利福尼亚州洛杉矶市，90095shah.ali@gmail.com irv@stanford.edu rardehali@mednet.ucla.edu。

PMID： 24876275
预防性维修识别码：项目经理4066522
内政部： 10.1073/pnas.1408233111

小鼠出生后现有心肌细胞生成心肌细胞的速率较低

沙赫·阿里等。美国国家科学院程序. 2014.

.2014年6月17日；111(24):8850-5.

doi:10.1073/pnas.1408233111。 Epub 2014年5月29日。

作者

沙赫·阿里¹, 西蒙·希彭迈耶², 莉莉·V·萨达特^三, 利群·罗², 欧文·L·魏斯曼¹, 雷扎·阿德哈利⁴

附属公司

¹斯坦福大学医学院干细胞生物学和再生医学研究所病理学和发育生物学系，斯坦福，CA 94305；shah.ali@gmail.com irv@stanford.edu rardehali@mednet.ucla.edu。
²斯坦福大学生物学系和霍华德·休斯医学院，斯坦福大学，加利福尼亚州94305；和。
^三加利福尼亚州斯坦福大学医学院干细胞生物学和再生医学研究所病理和发育生物学系，邮编94305；
⁴加利福尼亚大学洛杉矶医学院心脏科内科和广泛干细胞研究中心，加利福尼亚州洛杉矶市，90095shah.ali@gmail.com irv@stanford.edu rardehali@mednet.ucla.edu。

PMID： 24876275
预防性维修识别码：项目经理4066522
内政部： 10.1073/pnas.1408233111

摘要

哺乳动物的心脏长期以来被认为是有丝分裂后的器官，这意味着心肌细胞的总数是在出生时确定的。哺乳动物心脏细胞分裂的分析因出生后不久心肌细胞双核化而变得复杂，这使得解释传统的细胞更新分析具有挑战性[Laflamme MA，Murray CE（2011）Nature 473（7347）：326-335；Bergmann O等人（2009）Science 324（5923）：98-102]。最近，一种优雅的多同位素成像-质谱技术计算出小鼠心肌细胞生成的低离散率[Senyo SE等人（2013）Nature 493（7432）：433-436]，但我们对出生后心肌发生的细胞水平理解仍然有限。在此，我们利用“双标记镶嵌分析”小鼠模型为分化的α-肌球蛋白重链表达心肌细胞作为出生后心肌发生的起源细胞提供了新的证据。我们发现心肌细胞的有限、终身、对称分裂是一种罕见的事件，在子宫中很明显，但在小鼠出生后的第一个月内显著减少；据我们所知，子代心肌细胞很少分裂，本研究首次证明了这一点。此外，结扎左前降支冠状动脉（在双标记小鼠的镶嵌分析中会导致心肌梗死）在损伤后4周内不会使心肌细胞分裂率高于基础水平。这里描述的克隆分析提供了哺乳动物出生后心肌发生的直接证据。

关键词：老化；心血管祖细胞；心脏发育；再生。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。**
小鼠出生后心肌细胞分裂。(A类)Myh6表达细胞中亲本心肌细胞的MADM重组导致RFP⁺和GFP⁺单标记子代心肌细胞（箭头）。(B类)备用标签同级对的示例。（比例尺，15μm）(C类)TM交付策略*D–小时*. (天)P12心脏切片显示双标记细胞和稀疏的单标记细胞。（比例尺，100µm）(d日′）RFP⁺单标记细胞及其伙伴GFP⁺单标记细胞和双标记细胞。(d日′′）GFP⁺单标记细胞（具有明显的肉质成分）和双标记细胞。(d日“”）招标书⁺单标记细胞。（比例尺，10µm）(E类)中庭中的MADM标签。（比例尺，50µm）(F类)GFP示例⁺肌钙蛋白染色阳性的细胞和双标记细胞（白色）。（比例尺，10μm）(*G公司*)α-肌动蛋白染色（白色）显示RFP的肉质结构⁺心肌细胞。（比例尺，5μm）(*H（H）*)GFP公司⁺心肌细胞与下面的合胞体形成缝隙连接（连接蛋白43，白色）。（比例尺，5μm）(我,上部)TM给药后不同时间点单标记细胞的频率。(n个＝3，*P（P）*使用Student计算的值t吨测试。误差条表示SEM）(下部)对上述小鼠的同色克隆进行分析。n个=每组观察到的单标记细胞总数。(J型)克隆兄弟细胞之间距离分布的直方图(n个=5只小鼠）。

**图2。**
肌动蛋白CreER中心肌细胞的出生后生成；MADM模型。(A类)MADM标记可发生在任何类型的细胞中，导致标记的心肌细胞。(B类和C类)单标记同胞心肌细胞表现出亲密的终末接触。（比例尺，10µm）(天)大型容器中的单标签RFP电池。[比例尺，70µm(插图，5µm）]。(E类和F类)心肌细胞和平滑肌细胞不共享MADM标记。（比例尺，20µm）(*G公司*)稀疏c-kit⁺细胞（插入盒内的白细胞）未显示MADM标记。[比例尺，30µm(插入，7.5µm）]。(*H（H）*和我)10年前的截面(*H（H）*)和4.5岁的老鼠(我)TM脉冲后的分析表明，单标记频率在时间上有所下降。[比例尺，100µm(*H（H）*)和1毫米(我).] (n个=3.3只小鼠）。(J型)TM管理时间表*I–H*.

**图3。**
克隆分析揭示了出生后心脏发生的有限增殖。(A类) (上部)最近服用TM后不同时间点单标记细胞的频率(n个=每组3人）。(下部)分析上述每个时间点的单色克隆大小。(B类, (左侧)两个GFP⁺细胞克隆；(赖特)两份RFP⁺用小麦胚芽凝集素染色（橙色）勾勒出边界的细胞克隆。（比例尺，5µm）(C类)P10 TM脉冲后3和18个月单标记细胞的频率显示子细胞没有显著增殖。(下部)分析上述每个时间点的克隆大小。N=每组观察到的单标记细胞总数。(*P（P）*使用Student计算的值t吨测试。误差条表示SEM）。

**图4。**
成年小鼠心肌梗死后新心肌细胞的出生受限。(A类)损伤时间线、TM递送和β-actinCreER分析；马德里^{燃气轮机/燃气轮机}转基因小鼠模型。(B类)LAD结扎后心脏的大体图像显示梗死区纤维化（虚线圈）(顶部，期）和有限梗死和近梗死标记(中部和底部：分别为GFP和RFP通道）。（比例尺，2 mm。）(C类)心肌梗死心脏的H&E切片显示纤维化区域（虚线内）。（比例尺，150µm）(天)假手术组中单标记细胞的频率相似(n个=3）和LAD小鼠(n个= 5). (*P（P）*使用Student计算的值t吨测试。误差条表示SEM）(*E–H（E–H）*)心肌梗死或假手术后，左心室（LV）内几乎没有单标记细胞（白色箭头）。（比例尺，120µm）

**图5。**
成年小鼠心肌梗死后心肌细胞的有限分裂。(A类)受伤时间线、TM交付和Myh6CreER分析；马德里^{燃气轮机/燃气轮机}转基因小鼠模型。(B类)假心脏中罕见的单标记细胞。（比例尺，100µm）(插入)虚线框的放大图像。（比例尺，10µm）。(C类,左侧)各手术组克隆大小分析；(赖特)假手术组中单标记细胞的频率相似(n个=3）和LAD小鼠(n个= 5). (*P（P）*使用Student计算的值t吨测试。误差条表示SEM）(天)心肌梗死后左心室（LV）内很少有单标记细胞（白色箭头）。虚线表示梗死区域的边界。[比例尺，20μm(顶部)，100微米(中部)和10μm(底部).]

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1. Bergmann O等人。人类心肌细胞更新的证据。科学。2009;324(5923):98–102.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Senyo SE等。通过预先存在的心肌细胞进行哺乳动物心脏更新。自然。2013;493(7432):433–436.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Soonpaa MH，Field LJ公司。正常和损伤成年小鼠心脏心肌细胞DNA合成的评估。美国生理学杂志。1997;272（1第2部分）：H220–H226。-公共医学
1. Beltrami AP等。心肌梗死后人类心肌细胞分裂的证据。《新英格兰医学杂志》，2001年；344(23):1750–1757.-公共医学
1. Jesty SA等。c-kit+前体支持新生儿心肌梗死后的肌生成，但不支持成人心肌梗死后肌生成。美国国家科学院院刊2012；109(33):13380–13385.-项目管理咨询公司-公共医学

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[3] Senyo SE等。通过预先存在的心肌细胞进行哺乳动物心脏更新。自然。2013;493(7432):433–436.-项目管理咨询公司-公共医学

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[5] Soonpaa MH，Field LJ公司。正常和损伤成年小鼠心脏心肌细胞DNA合成的评估。美国生理学杂志。1997;272（1第2部分）：H220–H226。-公共医学

[6] Soonpaa MH，Field LJ公司。正常和损伤成年小鼠心脏心肌细胞DNA合成的评估。美国生理学杂志。1997;272（1第2部分）：H220–H226。-公共医学

[7] Beltrami AP等。心肌梗死后人类心肌细胞分裂的证据。《新英格兰医学杂志》，2001年；344(23):1750–1757.-公共医学

[8] Beltrami AP等。心肌梗死后人类心肌细胞分裂的证据。《新英格兰医学杂志》，2001年；344(23):1750–1757.-公共医学

[9] Jesty SA等。c-kit+前体支持新生儿心肌梗死后的肌生成，但不支持成人心肌梗死后肌生成。美国国家科学院院刊2012；109(33):13380–13385.-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Jesty SA等。c-kit+前体支持新生儿心肌梗死后的肌生成，但不支持成人心肌梗死后肌生成。美国国家科学院院刊2012；109(33):13380–13385.-项目管理咨询公司-公共医学

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