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.2014年8月1日；140(2):481-92.
doi:10.1093/toxsci/kfu094。 Epub 2014年5月20日。

利用小鼠多样性小组的系统生物学方法确定影响异烟肼诱导的微泡脂肪变性的遗传差异

Rachel J教堂 1, 洪武 2, 梅里·莫塞代尔 1, 苏珊·萨姆纳 三, Wimal Pathmasiri公司 三, 凯瑟琳·L·库尔茨 4, 马修·托普莱彻 5, 约翰·S·伊迪 4, Karamjeet Pandher公司 5, 莫尼卡·西尔 6, 阿梅沙·巴瑟贾 6, 保罗·沃特金斯 7, 卡莉莎·阿德金斯 2, 艾莉森·哈里尔 8
附属公司

利用小鼠多样性小组的系统生物学方法确定影响异烟肼诱导的微泡脂肪变性的遗传差异

Rachel J教堂等。 毒理学科学. .

摘要

异烟肼（INH）是结核病感染的主要治疗药物，临床上与罕见但严重的肝毒性有关。然而，这种药物反应的诱导间变异性的机制仍不清楚。利用遗传多样性小鼠种群模型结合系统生物学方法来确定转录变化、INH反应代谢物和基因变体，这些基因变体有助于遗传敏感个体的肝脏反应。与相应的溶媒对照小鼠相比，在口服INH 3天后，敏感小鼠菌株发生了严重的微泡脂肪变性。与线粒体功能障碍相关的基因在INH治疗改变的肝转录物中富集。与INH治疗和INH诱导肝脂肪变性易感性相关的包括载脂蛋白A-IV、溶酶体相关膜蛋白1和胆碱磷酸转移酶1。这些变化伴随着代谢组学变化，包括谷胱甘肽和胆碱代谢物甜菜碱和磷酸胆碱水平的降低，这表明氧化应激和脂质输出减少可能是INH诱导脂肪变性的额外原因。最后，全基因组关联图谱显示，紫苏糖苷2的多态性与INH治疗后甘油三酯水平升高有关，这意味着脂质包装的诱导间差异在INH诱导脂肪变性易感性中起作用。综上所述，我们的数据表明，INH诱导的脂肪变性不是由一个而是由多个事件引起的，这些事件涉及遗传敏感个体肝脏中的脂质滞留。这项工作还强调了使用小鼠多样性小组调查不同人群的药物诱导反应的价值。

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数字

图1。
图1。
INH诱导肝细胞微泡脂肪变性和甘油三酯积累的粒间变异。（A） 溶媒（白色圆圈）和INH治疗（黑色方块）动物的微泡脂肪变性严重程度评分。数据表示为平均值±SEN个=每个治疗组和品系4只小鼠，材料和方法部分中注明的品系除外。通过增加INH治疗动物的平均严重程度得分，从左到右排列菌株*第页<0.05表示溶媒和INH治疗动物之间的差异。+/-根据Mann-Whitney试验后的显著性确定对INH诱导的脂肪变性敏感和耐药的菌株单位-测试。（B） NON/ShiLtJ和LG/J菌株中经溶媒和INH处理的动物肝组织的代表性显微照片（400X）。（C） 溶媒（白色圆圈）和INH治疗（黑色方块）动物的肝脏甘油三酯（TG）水平。数据表示为平均值±SEN个=每个治疗组和品系4只小鼠，材料和方法部分中注明的品系除外。通过增加INH治疗动物的平均微泡脂肪变性严重程度评分，从左到右排列菌株*第页<0.05表示赋形剂和INH处理的动物之间的差异。重要性由学生的t吨-测试。（D） 根据微泡脂肪变性严重程度评分，将溶媒和INH治疗小鼠的甘油三酯浓度进行分类。数值代表肝脏甘油三酯浓度的平均值±SE。每个箱子的所有菌株的个体平均值具有统计学意义（单因素方差分析）。后hoc使用Tukey多重比较试验确定统计显著性*第页<0.001表示与严重程度得分0相关的差异。
图2。
图2。
基因表达分析确定与INH治疗相关的线粒体转录物变化。在本研究中，对来自所有载体和INH治疗动物的肝组织进行了mRNA表达分析。然后对强度数据应用ANOVA模型，该模型使用固定分类因子菌株（对INH诱导的微血管脂肪变性耐药与敏感）和治疗（溶媒与INH），以确定每个实验因子单独或协同显著改变了哪些问题。（A） 对脂肪变性和治疗的敏感性显著改变的问题数量如维恩图所示。与治疗显著相关的基因中丰富的典型路径(第页<0.05），但不包括菌株(第页>0.05）使用IPA中的毒素分析功能进行鉴定。列出了前10条路径。顶部通路中的相对基因表达变化，即线粒体功能障碍（粗体），用热图表示。（B） 代表相对基因表达的热图改变了26个受两个因素（菌株和治疗）显著改变的探针。两个热图的色标表示对数的相对比率2（强度）。
图3。
图3。
根据微泡脂肪变性严重程度评分筛选出的菌株中的肝胆固醇和血清LDL/VLDL浓度。（A） 从两种耐药菌株（INH治疗动物的脂肪变性严重程度评分为0-1；NON/ShiLtJ，C57BR/cdJ）和三种药物敏感菌株（INH-治疗动物的微泡脂肪变性严重性评分为2-5；NOR/LtJ，DBA/J和LG/J）评估肝胆固醇和（B）血清LDL/VLDL。根据代谢组学数据分析中的低（0-1）或高（2-5）严重程度评分将所有动物分为两组。数据表示为平均值±SE*第页<0.05表示学生评估的组间差异t吨-测试。
图4。
图4。
使用肝甘油三酯平均折叠变化进行GWA绘图，确定与INH诱导的微泡脂肪变性敏感性相关的QTL。（A） 曼哈顿单倍型关联图。黑线表示显著性阈值−log10(第页) = 3.5. 带圆圈的数字表示QTL峰值。（B） 通过GWA作图确定的QTL区域。普林2选择（粗体）进行进一步分析。
图5：。
图5：。
中的多态性普林2与INH诱导的肝脏脂质积聚有关。（A） 平均INH诱导的肝甘油三酯（TG）倍变化和（B）平均INH诱发的普林2每个菌株的基因表达倍数变化按基因型绘制。（C） 按基因型绘制车辆治疗（白条）和INH治疗（黑条）小鼠肝组织中嗜脂蛋白（Plin2）染色的严重程度评分。数据表示为平均值±SE*第页<0.05表示学生评估的组间差异t吨-测试。
图6。
图6。
INH诱导的遗传敏感性小鼠品系脂质积聚示意图。转录组学分析发现阿波阿4和指示灯1与INH诱导的敏感菌株中的微泡脂肪变性有关。因此，由于脂蛋白摄取增加和脂质输出减少，甘油三酯水平增加。然后，将甘油三酯和固醇定向包装在脂蛋白和脂滴中。转录组学和代谢组学分析表明，磷脂酰胆碱生物合成减少是由于低水平的第1章降低脂蛋白堆积能力，有利于脂滴形成。QTL分析确定了普林2这可能会抑制脂滴水解，导致脂滴积聚和脂肪变性。强调了INH可能通过增加（红色）或减少（蓝色）关键代谢物和转录物来影响这些过程的点。
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