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.2014年6月12日；510(7504):283-7.
doi:10.1038/nature13320。 Epub 2014年5月21日。

SMYD3将MAP3K2的赖氨酸甲基化与Ras-driven癌症联系起来

Pawel K迷宫 1, 尼古拉斯·雷诺伊德 2, Purvesh Khatri公司 三, 帕斯卡·W·T·C·詹森 4, 亚历克斯·W·威尔金森 5, 刘世充 6, 奥列娜·巴巴什 7, 格伦·范·阿勒 7, 迈克尔·赫德尔斯顿 7, 达希恩特·达纳克 8, 彼得·图米诺 7, 瑞安·G·克鲁格 7, 本杰明·加西亚 6, 阿图·J·巴特 9, 米歇尔·弗默伦 10, 朱利安·塞奇 1, 或者戈扎尼 2
附属公司

SMYD3将MAP3K2的赖氨酸甲基化与Ras-driven癌症联系起来

Pawel K迷宫等。 自然. .

摘要

随着几种组蛋白赖氨酸甲基转移酶（KMT）抑制剂被开发为化疗药物，赖氨酸甲酯化信号的解除调控已成为癌症发病机制中的一个常见病因。大量细胞质KMT SMYD3（SET和MYND域包含蛋白3）在许多人类肿瘤中过度表达。然而，SMYD3调节癌症途径的分子机制及其与体内肿瘤发生的关系尚不清楚。在这里，我们发现SMYD3使MAP3K2甲基化增加了MAP激酶信号传导，并促进了Ras-driven癌的形成。使用小鼠胰腺导管腺癌和肺腺癌模型，我们发现取消SMYD3催化活性可以抑制肿瘤的发展，从而对致癌Ras作出反应。我们使用蛋白质阵列技术来鉴定MAP3K2激酶作为SMYD3的靶标。在癌细胞系中，SMYD3介导的MAP3K2在赖氨酸260处的甲基化增强了Ras/Raf/MEK/ERK信号传导模块的激活，SMYD缺失与MEK抑制剂协同阻止Ras驱动的肿瘤发生。最后，PP2A磷酸酶复合物是MAP激酶途径的关键负调控因子，与MAP3K2结合，这种相互作用被甲基化阻断。总之，我们的结果阐明了赖氨酸甲基化在整合细胞质激酶信号级联中的新作用，并确立了SMYD3在调控致癌Ras信号传导中的关键作用。

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数字

扩展数据图1
扩展数据图1。SMYD3在Ras相关癌症中是一种高过表达的KMT
a、，来自NCBI GEO和EBI ArrayExpress的七项公开的人类胰腺导管腺癌（PDAC）基因表达研究的分析SMYD3型水平。红线表示SMYD3型在胰腺癌活检中（n=203），蓝线表示正常胰腺样本（n=91）。刻度显示相对表达水平（对数2).b、，生物信息学荟萃分析发现5赖氨酸甲基转移酶在人胰腺导管腺癌（PDAC）中过度表达。Meta-effect大小和统计工具在方法中进行了描述。FDR，错误发现率。c、 日期：，的摘要SMYD3型PDAC的7个（n=294个独立样本）公开可用的表达数据集和非小细胞肺癌（NSCLC）的6个数据集（n=319个肿瘤和n=147个正常独立样本）中的表达水平。方法部分中的详细统计描述。
扩展数据图2
扩展数据图2。SMYD3在人和小鼠PDAC和肺腺癌中的表达分析
a、，小鼠和人WT胰腺、PanIN病变和PDAC中SMYD3表达的免疫组织化学分析。使用Smyd3公司LacZ公司记者敲门应变。Smyd3公司LacZ公司小鼠杂交到第48页；喀斯特第12天(喀斯特)并在疾病进展阶段进行了研究。分析LacZ公司用X-半乳糖染色代替Smyd3公司表达式如图所示（下面板）（有关敲入等位基因的动画，请参见扩展数据图3）。b、，用野生型胰腺和胰腺肿瘤活检裂解物上的指示抗体进行免疫印迹分析喀斯特在4.5个月和9个月大时，当小鼠分别发展为PanIN和PDAC时，突变小鼠（每个时间点代表两个生物复制）。c、，正常肺、非典型腺瘤性增生（AAH）和肺腺癌（LAC）中SMYD3表达的IHC分析。X-gal分析LacZ公司中的活动喀斯特-驱动肿瘤Smyd3公司LacZ公司记者应变（下面板）。显示的所有图像都具有代表性。箭头表示SMYD3的核定位。比例尺，50μm。日期：，Smyd3基因敲除等位基因图。在这个等位基因中，插入LacZ公司内含子2中带有强剪接受体的盒式磁带Smyd3公司基因产生一个突变的等位基因，作为报告基因(Smyd3公司LacZ公司). Cre重组酶在细胞中的表达可消除LacZ公司磁带和进一步删除Smyd3公司外显子2，导致一个无效等位基因Smyd3公司击倒对手.SA，剪接受体，pA，聚腺苷酸化信号。
扩展数据图3
扩展数据图3。Smyd3公司缺失抑制胰腺肿瘤发生
a、，年6个月时胰腺肿瘤发生情况分析喀斯特和克拉斯；Smyd3公司突变小鼠。代表性系列组织学切片（HE）、pERK1/2的IHC和PanIN标记MUC5。b、，胰腺癌表型克拉斯；p53和Kras；p53；Smyd3公司突变小鼠。pERK1/2的代表IHC。箭头表示腺泡细胞完整的区域。c、，正常腺泡完整面积（淀粉酶阳性面积）的定量克拉斯；第53页和克拉斯；p53；Smyd3公司突变小鼠。数据表示为平均值+/-SEM。***：p值<0.001（双尾非配对学生t吨-测试）。日期：，肺切片的代表性HE和pERK1/2 IHC图像喀斯特和克拉斯；Smyd3公司Ad-Cre感染后12、16和20周的突变小鼠。pERK1/2是Ras活性和晚期肿瘤的标志物。e、 （f）PDAC（e）和LAC（h）小鼠模型SMYD3表达的IHC分析。箭头表示SMYD3的细胞质定位。比例尺，50μm。g、 小时，用所示抗体进行免疫印迹分析，以探测（g）胰腺癌或（h）肺腺癌肿瘤裂解物喀斯特和克拉斯；Smyd3型突变小鼠。活性Ras对应于使用RAF Ras-结合域（RBD）拉下的GTP-结合状态的Ras蛋白（参见方法）*图1j和2f所示的微管蛋白负荷控制。
扩展数据图4
扩展数据图4。SMYD3具有维持人类和小鼠癌细胞致瘤特性的功能
a-c、，小鼠LAC细胞系LKR10（a）、人LAC细胞株A549（b）或人PDAC细胞系CFPac1（c）的软琼脂分析中的细胞增殖率（顶部面板）和菌落形成（底部面板），通过稳定的shRNA（中间面板中的相应免疫印迹）去除或不去除SMYD3。d-f，CFPac1中SMYD3缺失可减弱小鼠异种移植瘤的生长。日期：，实验结束时，对照组和SMYD3敲除肿瘤的异种移植物的宏观图像。比例尺，1厘米。e、，容量分析显示shSMYD3显著抑制胰腺肿瘤的扩张（每组n=6）。f、，肿瘤的HE和SMYD3表达和敲除的IHC确认。所有标尺，50μm。*：p值<0.05；**：p值<0.01；***：p值<0.001（双尾非配对学生t吨-测试）。数据以平均值+/-SEM表示。
扩展数据图5
扩展数据图5。胰腺腺泡-导管上皮化生（ADM）检测和肺癌细胞中SMYD3慢病毒重建体内
a、，肺中SMYD3重建的IHC分析（见图3a）。b、，免疫荧光检测SMYD3在野生型和转导的腺泡簇中的表达（左图）。Acini（星号）通过慢核心野生型SMYD3转导，但不具有催化活性183A层接受ADM并形成管道（箭头）体外.c、，慢病毒感染后腺泡和导管簇的定量（每个治疗代表四个独立的生物复制）。数据表示为平均值+/-SEM。*：p值<0.05（双尾非配对学生t吨-测试）。
扩展数据图6
扩展数据图6。SMYD3特异性地甲基化赖氨酸260处的MAP3K2在体外
a、，SMYD3甲基化蛋白阵列上的MAP3K2。在ProtoArray上显示SMYD3甲基化检测的代表性图像（n=3个独立实验）。特写显示阵列上两个独立的MAP3K2位点正在甲基化。b、，SMYD3在LKR10细胞的细胞质而不是细胞核中检测到。用指示的LKR10细胞抗体进行免疫印迹分析，以生化方式将裂解物分离为细胞质、细胞核和染色质部分（见方法）。c、，SMYD3在MAP3K2上的催化效率比H4上高两个数量级。以重组H4和MAP3K2为底物，显示SMYD3活性的kcat、KM和kcat/KM值。日期：，（d）中使用的H3K4*突变形式示意图。注意，H3中唯一可甲基化的赖氨酸存在于K4。e、， 体外用重组SMYD3和PRDM9对全长重组MAP3K2、H3或H3K4*进行甲基化检测。顶部面板：甲基化分析的短曝光和长曝光自射线照片。长期接触后，在H3和H3K4*上未检测到SMYD3信号。星号和线条表示含有K260的MAP3K2分解产物，在长时间接触后可在甲基化试验中检测到。底部面板：反应中蛋白质的考马斯染色。f、，图3f-g中使用的酶在其已知的各自底物（MAP3K2、组蛋白H3、核小体或RelA，如图所示）上的活性的阳性控制。克， 体外使用MAP3K2 K260meo、me1、me2或me3肽作为SMYD3底物进行甲基化分析。斑点杂交显示为用于甲基化检测的肽的可比浓度的控制。h时，未修饰MAP3K2 K260肽SMYD3甲基化活性的质谱分析。我，使用MAP3K2 K260meo、me1、me2或me3肽进行斑点杂交分析时所示MAP3K2-K260me抗体的特异性。j、，当SMYD3过度表达时，MAP3K2在细胞中甲基化。用来自293T细胞的指示抗体进行免疫印迹分析，在过度表达Flag-MAP3K2和/或HA-SMYD3的细胞中，在Flag免疫沉淀后溶解。
扩展数据图7
扩展数据图7。SMYD3和MAP3K2基因敲除均损害MAP激酶信号
a-d、，使用LKR10（a-b）、A549（c）和CFPac1（d）裂解物的指示抗体进行免疫印迹分析。星号表示磷酸化的迁移较慢的ERK5物种。刺激：10%血清补充剂培养15分钟（b）或EGF培养15分钟，25ng/μl（a，c、，d） ●●●●。免疫印迹是3个独立的生物复制品的代表。e-f、，MAP3K2的SMYD3甲基化不会改变MAP3K2的内在激酶活性。e、，用转染对照载体野生型SMYD3、催化死亡SMYD4的293T细胞裂解液中的指示抗体进行免疫印迹分析183A层、野生型MAP3K2、MAP3K1K260A型，或激酶死亡的MAP3K23.85亿肯尼亚先令.f、，MAP3K2甲基化不会改变其在体外激酶活性。体外用野生型SMYD3预甲基化的MAP3K2（野生型、SMYD3-resistant K260A突变体或激酶死亡的K385突变体）重组版本进行激酶分析，或作为对照，使用MEK1作为底物，停用SMYD3。用所示抗体通过免疫印迹分析检测MEK1磷酸化。
扩展数据图8
扩展数据图8。SMYD3基因敲除增强MEK1/2抑制剂曲美替尼（GSK1120212）的作用体内
a、，caerulein胰腺炎诱导肿瘤发生方案示意图。小鼠接受正常剂量的曲美替尼（1mg/kg IP daily）或低剂量（0.1mg/kg IP dailty）或溶媒对照。b、，用每个治疗组两次独立胰腺活检的指示抗体进行免疫印迹分析。c、，来自喀斯特和克拉斯；Smyd3公司用曲美替尼或溶媒对照治疗的突变小鼠（n=5，每次治疗）。*：p值<0.05；***：p值<0.001（双尾非配对学生t吨-测试）。数据表示为平均+/-SEM。日期：，各治疗组胰腺的典型宏观照片。比例尺，1厘米。e、，Ras活性标记物pERK1/2和PanIN病变标记物MUC5的代表性系列HE染色和IHC。所有标尺，50μm。
扩展数据图9
扩展数据图9。SMYD3缺失增强MEK1/2抑制剂曲美替尼（GSK1120212）对Ras-driven癌细胞的作用
a-c、，鼠LAC细胞系LKR10（a）、人LAC细胞株A549（b）或人PDAC细胞系CFPac1（c。所示的实验代表了对每个癌系进行三次的平均3个独立实验。数值表示48小时时未经处理的对照shRNA细胞的相对细胞数。b、，组成活性MEK1（MEK1DD）增加SMYD3耗尽细胞中EGF介导的ERK1/2激活。使用稳定表达shControl或shSMYD3并转染HA-MEK1DD的A549细胞裂解物对所示抗体进行免疫印迹分析。刺激：EGF以25ng/μl的浓度处理15分钟。
扩展数据图10
扩展数据图10。PP2A抑制剂斑蝥素治疗SMYD3功能体内试验。
a、，caerulein胰腺炎诱导肿瘤发生方案示意图。用PP2A抑制剂斑蝥素（iPP2A，0.15mg/kg IP，每天两次）或溶媒对照治疗小鼠。b、，每个治疗组两次独立胰腺活检的显示抗体免疫印迹分析。c、，WT和克拉斯；Smyd3公司突变型胰腺。请注意，即使在克拉斯；Smyd3型突变小鼠。比例尺，1厘米。日期：，代表性系列苏木精-伊红（HE）染色和IHC检测pERK1/2（Ras活性标记）和MUC5（PanIN病变标记）。所有标尺，50μm。e、，MAP3K2甲基化后SMYD3调节MAP激酶信号的总结模型。癌基因Ras激活几个在胰腺癌和肺癌发展中起重要作用的激酶级联，包括四个主要的MAPK通路（ERK1/2、ERK5、JNK和p38）以及AKT信号。SMYD3在胰腺癌和肺癌中经常过表达，这两种癌症类型通常由致癌Ras信号驱动。SMYD3的过度表达和在K260处MAP3K2的甲基化增强了激酶如ERK1/2和ERK5的激活，以响应致癌Ras等刺激。我们假设PP2A复合物无法结合甲基化的MAP3K2的机制，这降低了该酶终止MAP3K1和/或MAP3K3下游靶点活化磷酸化事件的能力。在SMYD3蛋白过量的条件下，PP2A和MAP3K2之间的生理关系被破坏，导致病理性MAP3K1信号增加，与Ras协同促进肿瘤发生。
图1
图1。SMYD3缺失抑制Ras驱动的胰腺肿瘤发生
a、，典型的免疫组织化学（IHC）图像显示SMYD3在经历腺泡-导管化生（ADM，箭头）的细胞中表达，但在第48页Cre公司/+;喀斯特+/LSL-G12D型(喀斯特)老鼠。b条,Smyd3型ADM形成过程中表达增加。定量实时PCR（qRT-PCR）分析Smyd3公司对照组和EGF诱导的ADM在指定时间的表达体外样本（四个独立的生物复制品）。c、，SMYD3缺失抑制ADM。野生型（WT，第48页Cre公司/+)腺泡簇（星号）经历ADM并形成导管（箭头）体外，而Smyd3公司突变体腺泡外植体不能有效地形成导管。日期：，培养第3天腺泡和导管簇的定量(c（c）)（四个独立的生物复制品，每个有三个技术复制品）。e、，caerulein胰腺炎诱导肿瘤发生方案示意图。f、，代表性苏木精伊红（HE）染色和IHC检测pERK1/2（Ras活性标记）和MUC5（PanIN病变标记）。克，用氯霉素治疗的胰腺中MUC5阳性病变的定量喀斯特（n=6）和克拉斯；Smyd3公司（n=6）突变小鼠。小时，6个月大婴儿自发PanIN病变的量化喀斯特（n=8）和克拉斯；Smyd3公司（n=8）突变小鼠。显示病变等级。我，Kaplan-Meier生存率克拉斯；第53页突变小鼠(第48页Cre公司/+; 喀斯特LSL-G12D型/+;第53页液氧/液氧，n=33，med.生存期=56天）和克拉斯；p53；Smyd3公司突变小鼠（n=21，med.存活68.5天）动物。p=0.0005，通过log-rank检验进行显著性检验。j、，具有指示抗体的免疫印迹克拉斯；第53页和克拉斯；p53；Smyd3公司突变胰腺肿瘤裂解物。胰腺切片的免疫染色也证实了SMYD3的丢失（扩展数据图4d）。所有标尺，50μm。*：p值<0.05；**：p值<0.01；注：不重要。（双尾未成对学生的t吨-测试）。数据表示为平均+/-SEM。
图2
图2。SMYD3缺失抑制Ras-driven肺腺癌的发展
a、，肿瘤诱导后指定时间点每肺肿瘤面积的量化（每个时间点和基因型n=6）。b条，肿瘤诱导后12周肿瘤病变总数（每个基因型n=6）。数据表示为平均值+/-SEM。*：p值<0.05；**：p值<0.01；n.s.：不显著（双尾未配对学生t吨-测试）。c、，16周和20周时肿瘤分级的量化（每个时间点和基因型n=6）。日期：，生存研究终点的典型肺部图像。比例尺，1厘米。e、，生存分析喀斯特（n=16，医学生存期=144.5天）和克拉斯；Smyd3公司（n=21；med.存活=174天）突变小鼠，感染后时间。经log-rank检验，p<0.0001具有显著性。f、，肺肿瘤裂解物的免疫印迹喀斯特和克拉斯；Smyd3公司带有指示抗体的突变小鼠（每个基因型有两个独立的生物复制品）。通过肺切片的免疫染色也证实了SMYD3的丢失（扩展数据图3f）。
图3
图3。SMYD3甲基化物MAP3K2在癌细胞中的表达
a、，年肺癌发展分析克拉斯；Smyd3公司感染仅表达Cre或同时表达Cre和WT SMYD3或非活性SMYD4的慢病毒后的突变小鼠183A层慢病毒感染24周后进行组织学分析（HE染色）和IHC检测pERK1/2。IHC证实慢病毒介导的SMYD3表达。比例尺，50μm。b、 c、，每个肺的肿瘤总面积和每个肺的pERK1/2阳性面积的量化（每个实验组n=4）。数据表示为平均值+/-SEM。*：p值<0.05（双尾非配对学生t吨-测试）。日期：，SMYD3直接甲基化MAP3K2。体外重组野生型SMYD3催化死亡SMYD3对全长重组MAP3K2的甲基化测定183A层或GST控制。顶部面板：甲基化分析的自动放射自显影。底部面板：反应中蛋白质的考马斯染色。e、，SMYD3在K260处甲基化MAP3K2。体外甲基化试验，如（d）所示，使用MAP3K2 aa1-350、带有K260A取代的MAP3K2aa1-350和MAP3K2-aa351-619上的指示蛋白质。箭头表示GST，它是重组蛋白的稳定分解产物。f-g，MAP3K2是SMYD3的特异性底物。体外使用指定的KMT（扩展数据图6f中所示的已知KMT的阳性对照）对MAP3K2进行甲基化分析，如（d）所示。小时，SMYD3特异性地甲基化MAP3K2。体外SMYD3甲基化检测，如（d）所示MAP激酶途径蛋白。星号表示MAP3K2分解产物。箭头表示GST，它是许多筛选底物的稳定分解产物。我，带有来自输入（细胞质提取物）的指示抗体或来自稳定表达对照的LKR10细胞的指示IP（免疫沉淀）的免疫印迹Smyd3型shRNA。j、，带有所示抗体和样本的免疫印迹，如（i）从喀斯特和克拉斯；Smyd3公司突变小鼠。星号代表IgG的检测。对于实验，显示了基于三个或更多独立生物副本的e-k代表性数据。
图4
图4。MAP3K2的SMYD3甲基化激活MAP激酶信号通路并排斥PP2A
a、，在LAC细胞中激活ERK1/2需要SMYD3催化活性。带有所示LKR10细胞抗体的免疫印迹裂解SMYD3并用所示的活性或非活性标记-SMYD3重建。刺激：EGF以25 ng/μl的剂量治疗15分钟。b、，在LAC细胞中激活ERK1/2需要MAP3K2甲基化。用LKR10细胞的指示抗体进行免疫印迹，裂解物按（a）中处理，去除MAP3K2，并用野生型或K260A突变Flag-MAP3K2重组。c、，SMYD3和MAP3K2调节多重重叠MAP激酶途径蛋白。根据扩展数据图7a中处理的三个独立生物复制品，对shSMYD3和shMAP3K2中相对于shControl细胞裂解物的指示活化激酶信号进行定量。日期：，SMYD3催化活性促进MAP3K2诱导的MEK1/2磷酸化。带有所示抗体的免疫印迹，293T细胞裂解物转染有Flag-MAP3K2和HA-SMYD3野生型及所示衍生物。MAP3K2 K385是一个激酶缺失突变体。e、，用所示的MAP3K2和SMYD3构建体横切并如（d）中处理的293T细胞中pMEK和pERK1/2信号的定量。数据来自三个独立的生物复制品。f、，结合MAP3K2-K260me0和MAP3K2-K260me3肽的蛋白质的基于SILAC的定量蛋白质组学分析。数据表示两个独立的实验（正向和反向）。在正向（x轴）和反向（y轴）SILAC实验中，蛋白质通过其SILAC比率绘制。K260me0的特定交互作用体位于左下象限。三个PP2A复合组分以红色突出显示。克，PP2R2A直接与包含氨基酸249-273的MAP3K2肽结合，这种相互作用被K260甲基化抑制。重组蛋白（顶部面板）或HeLa细胞质提取物（中间面板）显示的肽下拉免疫印迹（基于两个复制品）。底部面板中的斑点印迹显示了用于实验的同等数量的肽。小时，用氯霉素治疗的胰腺中MUC5阳性病变的定量喀斯特（n=5，每次治疗）和克拉斯；Smyd3公司（n=5，每个治疗组）用PP2A抑制剂斑蝥素（iPP2A）（0.15mg/kg BID，IP）治疗的突变小鼠或溶媒对照（参见扩展数据图10）。*：p值<0.05；**：p值<0.01；***：p值<0.001；注：不重要。（双尾未成对学生的t吨-测试）。数据表示为平均+/-SEM。
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中的注释

  • 癌症生物学：酶达到了一个意外的目标。
    德克尔MM、麦克马洪M。 Deuker MM等人。 自然。2014年6月12日；510(7504):225-6. doi:10.1038/nature13343。Epub 2014年5月21日。 自然。2014 采购管理信息：24847879 免费PMC文章。 没有可用的摘要。
  • 癌症信号：当磷酸化与甲基化相遇时。
    Ying H，DePinho RA。 Ying H等人。 Cell Res.2014年11月；24(11):1282-3. doi:10.1038/cr.2014.103。Epub 2014年8月8日。 2014年细胞研究。 采购管理信息：25104733 免费PMC文章。

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