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.2014年7月4日；289(27):18707-18.
doi:10.1074/jbc。M113.545210。 Epub 2014年5月19日。

组蛋白修饰与Δ9-四氢大麻酚介导的抗原特异性T细胞反应的改变有关

杨晓明 1, 文卡特斯·L·赫格德 1, 罗什尼·拉奥 1, 张佳佳 2, Prakash S Nagarkatti公司 1, 米齐·纳加卡蒂 三
附属公司

组蛋白修饰与Δ9-四氢大麻酚介导的抗原特异性T细胞反应的改变有关

杨晓明等。 生物化学杂志. .

摘要

大麻因其精神作用而成为滥用最多的毒品之一。有趣的是，它也被用于医疗目的。大麻中的主要精神成分Δ（9）-四氢大麻酚（THC）也被证明具有强大的抗炎作用。THC的免疫调节活性是否由表观遗传调节介导，以前还没有研究过。在本研究中，我们利用ChIP-Seq技术检测了THC对超抗原葡萄球菌肠毒素B免疫小鼠淋巴结细胞中组蛋白甲基化的体内影响。我们比较了全基因组组蛋白H3 Lys-4、Lys-27、Lys-9、，以及暴露于THC或载体的这些细胞中的Lys-36三甲基化和组蛋白H3-Lys-9乙酰化模式。我们的结果表明，THC治疗导致活性组蛋白修饰信号与Th2细胞因子基因相关，抑制性修饰信号与Th1细胞因子基因关联，表明这种机制可能在THC介导的Th1向Th2的转换中发挥关键作用。在全球范围内，组蛋白甲基化和乙酰化区域的很大一部分被THC改变。然而，这些组蛋白甲基化信号在基因组特征中的总体分布并没有被THC显著改变，这表明THC通过组蛋白修饰激活了基因子集的表达，同时抑制了基因另一子集的表达。这些组蛋白标记相关基因的功能分类表明，这些差异相关基因参与了从细胞周期调节到代谢的各种细胞功能，表明THC对免疫细胞中的基因表达具有多效性作用。总之，目前的研究首次证明THC可能通过涉及组蛋白修饰的表观遗传调控来调节免疫反应。

关键词：表观遗传学；组蛋白甲基化；免疫抑制；淋巴细胞；T细胞。

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数字

图1。
图1。
THC对淋巴结细胞增殖及Th1和Th2亚群的影响。在第0天和第1天，按照“实验程序”中的描述，用THC或载体对C57BL/6J小鼠进行治疗，2小时后，将10μg SEB注射到每个脚垫中。SEB激发三天后，排空SEB+载体或SEB+THC处理小鼠的腘淋巴结(n个=3），并对细胞进行分析。一，每只小鼠两个腘淋巴结中的细胞总数。b条，细胞被CD4门控+并用FACS分析Ki67的表达。c–f根据“实验程序”中所述的流式细胞术分析+描述了表达IFN-γ、TBX21、IL-4或GATA3的T细胞亚群。克和小时、总频率和平均荧光强度(货币金融机构)Ki67、CD4和IFN-γ三阳性细胞。我和j个Ki67、CD4和IL-4三阳性细胞的总频率和MFI。第页值由Student的t吨测试。误差线、瑞典。
图2。
图2。
淋巴结细胞中基因组组蛋白H3甲基化水平。 a–e用SEB+THC或SEB+载体治疗C57BL/6J小鼠，如图1图例所示。如“实验程序”所述，对LN细胞进行全基因组组蛋白H3甲基化和乙酰化研究。ChIP-Seq信号密度为彩色编码。外圆，SEB+车辆处理样品；内圈，SEB+THC处理样品。（f），这些组蛋白标记物的总体信号的相关性。热图由DiffBind生成。克组蛋白赖氨酸的相对mRNA丰度N个-甲基转移酶Mll公司（H3K4me3），鄂尔多斯2（H3K27me3），设置d2（H3K36me3），Suv39h1号机组（H3K9me3），赖氨酸特异性脱甲基酶5亿丹麦马克（H3K4me3），丹麦马克6a（H3K27me3），Kdm4a公司（H3K9me3和H3K36me3），组蛋白乙酰转移酶Kat2a公司（H3K9ac）和NAD依赖性脱乙酰酶Sirt1（信号1）（H3K9ac），通过实时PCR测定。车辆处理样品中的量设置为1。误差线、瑞典。
图3。
图3。
活化淋巴结细胞中的组蛋白H3甲基化区域。如图1图例所示，用SEB+THC或SEB+载体治疗C57BL/6J小鼠。研究LN细胞组蛋白H3甲基化和乙酰化区域。一、SEB+载体处理组蛋白标记重叠和独特区域的文氏图(车辆)和SEB+THC处理(总碳氢化合物)淋巴结细胞。b条，代表性ChIP-Seq结果显示在UCSC基因组浏览器中。
图4。
图4。
组蛋白甲基化信号在基因组特征中的分布。C57BL/6J小鼠用SEB+THC或SEB+载体处理，如图1图例所述。如“实验程序”所述，对LN细胞进行组蛋白标记研究一甲基化信号的百分比位于启动子区域（TSS上游3kb）、基因体（内含子和外显子）和基因间区域。b条和c（c）在SEB+载体处理的TSS附近、转录物内和TTS附近的每个组蛋白甲基化的相对富集情况(b条)和SEB+THC处理(c（c）)淋巴结细胞。
图5。
图5。
淋巴结细胞组蛋白甲基化信号相关基因。如图1图例所示，用SEB+THC或SEB+载体治疗C57BL/6J小鼠。研究LN细胞中与组蛋白标记物相关的基因。一、与每个组蛋白标记以及SEB+载体处理的H3K4me3/H3K27me3二价修饰相关的重叠和独特基因的维恩图(车辆)和SEB+THC处理(总碳氢化合物)样品。b条根据细胞功能对这些基因进行分类。
图6。
图6。
组蛋白甲基化模式和淋巴结细胞中的基因表达。如图1图例所示，用SEB+THC或SEB+载体治疗C57BL/6J小鼠。如“实验程序”所述，研究LN细胞的组蛋白甲基化模式和基因甲基化一和b条，SEB+载体暴露细胞基因启动子区组蛋白甲基化的改变(车辆)或SEB+THC(总碳氢化合物).c（c）例如，SEB+载体处理或SEB+THC处理细胞中组蛋白甲基化相反的基因。d日，所选基因的相对mRNA丰度，由实时PCR测定。车辆处理样品中的量设置为1。e（电子）例如，THC可能调节其表达的潜在基因和miRNAs。误差线、瑞典。
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