Cyclic AMP and afferent activity govern bidirectional synaptic plasticity in striatopallidal neurons

doi:10.1523/JNEUROSCI.3906-13.2014

.2014年5月7日；34（19）：6692-9。

doi:10.1523/JNEUROSCI.3906-13.2014。

周期性AMP和传入活动控制纹状体前脑神经元的双向突触可塑性

沙娜·奥古斯丁¹, 杰夫·A·比勒, 丹尼尔·S·麦基, 小溪庄

附属公司

PMID： 24806695
预防性维修识别码：项目经理4012319
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.3906-13.2014

周期性AMP和传入活动控制纹状体前脑神经元的双向突触可塑性

沙娜·奥古斯丁等。神经科学. 2014.

.2014年5月7日；34（19）：6692-9。

doi:10.1523/JNEUROSCI.3906-13.2014。

作者

沙娜·奥古斯丁¹, 杰夫·A·比勒, 丹尼尔·S·麦基, 小溪庄

附属

¹伊利诺伊州芝加哥大学神经生物学系、麻醉和危重病护理系神经生物学委员会，邮编：60637。

PMID： 24806695
预防性维修识别码：项目经理4012319
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.3906-13.2014

摘要

最近的实验证据表明，帕金森病（PD）患者的低多巴胺状态通过异常的运动学习导致运动障碍。这些数据以及计算模型表明，这种异常学习是由于皮质纹状体可塑性和学习性运动抑制不适应所致。皮质纹状体长期抑制（LTD）和长期增强（LTP）的多巴胺能调节被认为是这些过程的关键；然而，双向皮质纹状体可塑性的调控机制尚不完全清楚。此前，我们证明了cAMP信号在皮质纹状体LTD中的关键作用。在本研究中，使用小鼠脑片进行参数实验，测试细胞内cAMP水平和兴奋性输入强度变化对皮质纹状体可塑性的影响。利用背外侧纹状体的切片电生理学，我们证明LTP和LTD都可以在同一个D2表达神经元中顺序诱导，并且LTP最强，细胞内cAMP和LFS较高，而LTD需要低细胞内cAMP和高频刺激。我们的结果为调节双向皮质纹状体突触可塑性提供了分子和细胞基础，并可能有助于确定新的治疗靶点，以阻断或逆转可能导致PD运动障碍的异常突触可塑性。

关键词：有限公司；长期有形资产；cAMP；背外侧纹状体；运动学习；突触可塑性。

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数字

**图1。**
纹状体背外侧纹状体纹状体前脑MSN中的皮质纹状体LTD。A类将EPSC振幅标准化为基线、平均值，并绘制与记录时间的关系图。HFS诱导有限公司(n个=12个细胞/片，t吨₍₁₁₎= 3.35,第页=0.006），插图，HFS之前（实线）和之后（虚线）的代表记录道。比例尺，100 pA，10 ms。B类，HFS反应细胞的PPR增加，HFS后EPSC振幅显著降低(n个=8个细胞/片，t吨₍₇₎= −2.55,第页= 0.038). 一部分细胞没有显示LTD，HFS后这些细胞的PPR没有不同(n个＝4个细胞/切片，t吨₍₃₎= −0.86,第页= 0.452).C类,D类在D2受体拮抗剂舒必利（10μ米;n个=6个细胞/片，t吨₍₅₎= −0.09,第页= 0.93;C类)舒必利处理的神经元的PPR没有不同(t吨₍₅₎= −1.11,第页= 0.32;D类).E类,F类在D2受体激动剂喹匹罗（10μ米;n个=6个细胞/片，t吨₍₅₎= 9.09,第页= 0.0002;E类)，在喹吡罗治疗的神经元中HFS诱导的LTD伴随着PPR的增加(n个=6个细胞/片，t吨₍₅₎= −2.44,第页= 0.058;F类).G公司，当用PLC抑制剂U73122（10μ米)在细胞外喹匹罗（10μ米;n个＝6个细胞/片，t吨₍₅₎= −3.25,第页= 0.023).H（H），这种LTD伴随着显示LTD的细胞亚群中PPR增加的趋势(n个=5个细胞/片，t吨₍₄₎= −2.45,第页= 0.07). LTD震级(t吨₍₁₁₎= 1.87,第页=0.09）和患病率（5/6服用喹匹罗和PLC抑制剂，而6/6只服用喹匹罗，第页=0.3乘以χ²)与没有PLC抑制剂的控制记录没有区别。

**图2。**
皮质纹状体LTD的cAMP调节。A类，当用2μ透析细胞时，HFS诱导LTD米Sp-cAMP公司(n个＝6个细胞/片，t吨₍₅₎= 2.77,第页= 0.04). 插图，HFS之前（实线）和之后（虚线）的代表轨迹。比例尺，100 pA，10 ms。B类，HFS在20μ米记录吸管中的Sp-cAMP(n个=5个细胞/片，t吨₍₄₎= 0.89,第页= 0.43).C类，LTD也被500μ米记录吸管中的Sp-cAMP(n个=5个细胞/片，t吨₍₄₎= 0.37,第页= 0.73).D类，平均而言，100μ米Rp-cAMP包含在贴片吸管中(n个=8个细胞/片，t吨₍₇₎= 0.63,第页= 0.55).

**图3。**
cAMP对皮质纹状体增强的调节。A类，LFS/去极化协议示意图。B类, 2 μ米记录吸管中与LFS配对的Sp-cAMP导致弱增强(n个=5个细胞/片，t吨₍₄₎= −1.89,第页= 0.13). 插图，LFS之前（实线）和之后（虚线）的代表迹线；比例尺100 pA，10 ms。C类，含20μ米记录移液管中的Sp-cAMP，LFS诱导归一化峰值振幅的强劲增加(n个=7个细胞/片，t吨₍₆₎= −5.85,第页= 0.001).D类，500μ米移液管中的Sp cAMP，LFS诱导小的增强(n个=5个细胞/片，t吨₍₄₎= −1.77,第页= 0.15).E类，含PKA抑制剂Rp-cAMP（100μ米)在记录吸管中，LFS诱导EPSC振幅增强(n个=6个细胞/片，t吨₍₅₎= −4.06,第页= 0.01).

**图4。**
LFS和皮质纹状体LTP。用20μ米Sp-cAMP促进增强，除B类箭头表示条件刺激的时间。插图，代表追踪条件刺激之前（实线）和之后（虚线）。在没有给予条件刺激的情况下，实线表示前10分钟，虚线表示最后10分钟的记录。比例尺，100 pA，10 ms。A类，LFS与去极化诱导的鲁棒LTP配对(n个=6个细胞/片，t吨₍₅₎= −2.84,第页=0.04）。B类，如果没有20μ米Sp-cAMP、LFS/去极化不会增加EPSC振幅(n个=5个细胞/片，t吨₍₄₎= −1.18,第页= 0.30).C类，在没有任何刺激的情况下，20μ米内溶液中的Sp-cAMP未引起EPSC振幅的变化(n个=5个细胞/片，t吨₍₄₎= −0.61,第页= 0.58).D类，无LFS的去极化导致LTP趋势减弱(n个=5个细胞/片，t吨₍₄₎= −2.63,第页= 0.06).E类，NMDA拮抗剂的沐浴应用d日-AP5（50μ米)抑制LTP诱导(n个=5个细胞/片，t吨₍₄₎= 0.96,第页= 0.39).

**图5。**
cAMP对相同D2表达MSN中HFS和LFS诱导的皮质纹状体可塑性的调节。所示为2μLFS和HFS后记录的EPSC振幅的单电池示例米(A类)或20μ米(B类)通过记录吸管给予Sp-cAMP。插图，LFS/HFS之前（实线）和之后（虚线）的代表轨迹。比例尺，100 pA，10 ms。注意LFS诱导的增强数据(***C1类***,***第1页***)与图3中的结果相同，B类和C类.C1类，LFS诱导2μ的弱增强米记录吸管中的Sp-cAMP。***指挥与控制***，在LFS后10分钟进行HFS刺激，诱导强健LTD(n个=5个细胞/片，t吨₍₄₎= 6.66,第页=0.003）。***C3类***，记录开始21分钟后的平均AMPA/NMDA比率(t吨₍₄₎= −3.56,第页= 0.02). 插图，AMPA和NMDA EPSC的代表性痕迹。比例尺50 pA，10 ms。当评估NMDA EPSC振幅时，垂直虚线表示AMPA受体介导的EPSC衰减后的采样窗口。***第1页***，含20μ米记录移液管中的Sp-cAMP，LFS诱导强大的增强作用。***D2类***，随后的HFS对EPSC振幅没有影响(n个=7个细胞/片，t吨₍₆₎= −0.03,第页= 0.97).第3天EPSC振幅的增强伴随着AMPA/NMDA比值的增加（记录开始后21分钟；t吨₍₆₎= −2.60第页= 0.04).

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