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.2014年7月；22(7):1243-1253.
doi:10.1038/mt.2014.76。 Epub 2014年4月28日。

VEGF的持续传递通过NGF/GDNF信号维持缺血骨骼肌的神经支配并促进再灌注

德米特里·施瓦尔茨曼 1, 汉娜故事-白色 2, 李康元 1, 卡萨尔·卡尼 2, 叶夫根尼·布鲁德诺 1, Nhi Ho公司 2, 克里斯汀·塞萨尔 2, 科里·麦肯 三, 埃林·安德森 1, 约翰·库利亚斯 2, 胡安·卡洛斯·塔皮亚 三, 赫尔曼·范登堡 4, 杰夫·W·利希特曼 三, 大卫·J·穆尼 5
附属公司

VEGF的持续递送通过NGF/GDNF信号维持缺血骨骼肌的神经支配并促进再灌注

德米特里·施瓦尔茨曼等。 分子治疗. 2014年7月.

摘要

创伤、疾病或移植后的组织神经重建通常是一个重大挑战。在这里，我们表明，从海藻酸钠水凝胶中输送血管内皮生长因子（VEGF）可以通过促进小鼠受损轴突的维持和再生，改善缺血损伤后骨骼肌神经支配的丧失。神经生长因子（NGF）和胶质源性神经营养因子（GDNF）介导VEGF诱导的轴突再生，两者的表达都是由VEGF的表达诱导的。使用体外和体内建模方法，我们证明NGF和GDNF的活性调节VEGF驱动的血管生成，控制内皮细胞发芽和血管成熟。总之，这些研究为VEGF作用的新机制提供了证据，进一步拓宽了对NGF和GDNF在血管生成和轴突再生中作用的理解，并提出了改进轴突和缺血组织修复疗法的方法。

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数字

图1
图1
Gel-VEGF缓释轴突变性并促进双神经挤压缺血后新形成的神经元终板的重塑. (一)凝胶中血管内皮生长因子（VEGF）的释放动力学。125I标记的VEGF被用作示踪剂来定量释放。(b–d段)用含有3、0.3或0.03毫克rhVEGF165剂量的海藻酸水凝胶处理缺血双挤压24小时后的胸骨乳突肌终板神经支配。图示为运动轴突（黄色）和运动终板（红色）。(e（电子）)缺血双挤压后24小时运动终板的共聚焦显微照片显示，黄色荧光蛋白（YFP）标记的（黄色）运动轴突的特征性Wallerian神经变性，减少了运动终板的神经支配（红色）。(如果)双神经挤压缺血后轴突原位延时成像过程中特定时间点的显微照片，以及含VEGF水凝胶的输送。图中显示了在4、12和24小时拍摄的单个乔木，箭头表示在图像采集过程中失去神经支配的电机端板（红色）（绿色）。(克)双挤压缺血后运动终板总神经支配百分比的量化(n个= 3, *P（P）< 0.05). 用空白或含VEGF的水凝胶处理神经肌肉接头的共聚焦显微照片(h、 我)和14天(j、 k个)损伤后显示外周运动轴突过度突出和多神经支配，白色箭头表示(小时)过度突出的轴突和(我)多神经支配。量化(我)多重神经支配端板和(米)用空白（虚线）或含VEGF（实线）海藻酸水凝胶处理后，末端发芽。值代表平均值(n个>分析了50个电机端板），误差条代表标准偏差(n个= 3, *P（P）< 0.05).
图2
图2
外源性血管内皮生长因子（VEGF）增加受损骨骼肌的神经支配并促进神经营养因子的表达. (一)损伤后7天，小鼠缺血后肢健康、空白凝胶（空白）或VEGF凝胶治疗（VEGF）胫骨前肌（TA）的代表性图像。(b条)损伤后第7天缺血肌肉运动板神经支配的量化(n个= 5,P（P）< 0.05). (c（c）)健康TA肌肉和黄色荧光蛋白（YFP）轴突的典型共焦图像(ii（ii）)，用运动终板标记物染色（α-银环蛇毒素，BTX，红色，我)和GAP-43抗体（蓝色，我,ii（ii）)和合成图像(三). 巴=100µm。(d日)局部缺血（血管内皮生长因子释放后第7天）肌肉区域的共焦瓷砖扫描，用银环蛇毒素染色（红色，我)，GAP-43抗体（蓝色，我,ii（ii）)带有YFP轴突（黄色，ii（ii）)、和覆盖(三). 钢筋200µm。(e（电子）)酶联免疫吸附法检测健康（对照）、空白凝胶处理（空白）、VEGF凝胶处理TA裂解物中胶质衍生神经营养因子（GDNF）和神经生长因子（NGF）的表达(n个= 4–5, *P（P）< 0.05). (如果)伤后第14天，对TA切片进行共焦扫描，用CD31（PECAM-1，红色）和抗NGF或抗GDNF-IgG（绿色）染色。代表性图像取自健康或缺血组织的缺血肌肉冷冻切片，用空白水凝胶、含有VEGF的水凝胶和含有VEGF的水凝胶处理。钢筋200µm。
图3
图3
血管内皮生长因子（VEGF）通过NGF/GDNF维持骨骼肌神经支配形态. (a–e)联合使用VEGF和外源性hVEGF165-中和抗体（VEGF+ab hVEGF）或VEGF与抗NGF或抗GDNF-IgG治疗的缺血肌肉切片的代表性图像。缺血损伤后第7天的所有图像。棒材100µm。
图4
图4
凝胶VEGF激活缺血肌肉中的血管生成过程，但阻断神经生长因子（NGF）或神经胶质源性神经营养因子（GDNF）信号传导会减弱血管内皮生长因子（VEGF）的作用. (一)使用激光多普勒灌注成像获得的小鼠后肢血液灌注的典型彩色编码图像。空白凝胶（空白）和VEGF-gel（VEGF）治疗的小鼠的左腿缺血，右腿正常。手术后（第0天）立即成像，并与受伤和治疗后3、7和14天的小鼠后肢损伤进行比较。使用空白（红色）、VEGF（黑色）、VEGF与NGF-阻断IgG（紫色）、VEVEGF与GDNF-阻断IgG-（绿色）和VEGF-中性IgG凝胶（浅蓝色）对肢体灌注随时间的变化进行量化(n个= 4–20, *P（P）< 0.05). (b条)受伤后第7天的肢体健康评分。(c（c）)CD31-阳性血管总数（受伤后第14天，n个= 4–8, *P（P）< 0.05). 健康（白色）和缺血小鼠用凝胶治疗的数据(一). (d日)与中相同样本的平滑肌肌动蛋白α-1（SmaActin-1）阳性血管总数(c（c）) (n个= 4–8, *P（P）< 0.05). 显示了空白（红色）、含VEGF（黑色）凝胶或含有VEGF+NGF IgG（紫色）或VEGF+GDNF（绿色）凝胶的数据。缺血性损伤后第14天，CD31（红色）和SmActin-1（黄色）染色TA横切的代表性图像。钢筋200µm。(e（电子）)生长在NO GF介质或补充有VEGF、VEGF和NGF IgG、VEGF和GDNF IgG的培养基中的内皮细胞的发芽率（上表），VEGF及TrkA抑制剂（K252a），以及VEGF与RET抑制剂（RPI-1）。插图显示了内皮细胞芽的代表性相位对比图像（白色箭头）。细胞从微载体珠迁移到纤维蛋白凝胶中形成芽。棒材=400µm(n个= 4, *P（P）<0.05，学生t吨-测试）。
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