Toll-like receptor 4 signaling contributes to Paclitaxel-induced peripheral neuropathy

doi:10.1016/j.jpain.2014.04.001

.2014年7月；15(7):712-25.

doi:10.1016/j.jpain.2014.04.001。 Epub 2014年4月19日。

Toll样受体4信号通路与Paclitaxel诱导的周围神经病变

阎丽¹, 张海军（Haijun Zhang）¹, 张红梅¹, 艾丽莎·科斯图拉基斯¹, 阿卜杜勒·巴西特·贾瓦德², 帕特里克·M·多尔蒂³

附属公司

¹德克萨斯大学安德森癌症中心麻醉和疼痛医学研究部，德克萨斯州休斯顿。
²德克萨斯大学健康科学中心，德克萨斯州休斯顿。
³德克萨斯大学安德森癌症中心麻醉和疼痛医学研究部，德克萨斯州休斯顿。电子地址：pdougherty@mdanderson.org。

PMID： 24755282
预防性维修识别码： PMC4083500型
内政部： 10.1016/j.jpain.2014.04.001

Toll样受体4信号通路与Paclitaxel诱导的周围神经病变

阎丽等。疼痛学杂志. 2014年7月.

.2014年7月；15（7）：712-25。

doi:10.1016/j.jpain.2014.04.001。 Epub 2014年4月19日。

作者

阎丽¹, 张海军（Haijun Zhang）¹, 张红梅¹, Alyssa K Kosturakis公司¹, 阿卜杜勒·巴西特·贾瓦德², 帕特里克·M·多尔蒂³

附属公司

¹德克萨斯大学安德森癌症中心麻醉和疼痛医学研究部，德克萨斯州休斯顿。
²德克萨斯大学健康科学中心，德克萨斯州休斯顿。
³德克萨斯大学安德森癌症中心麻醉和疼痛医学研究部，德克萨斯州休斯顿。电子地址：pdougherty@mdanderson.org。

PMID： 24755282
预防性维修识别码： PMC4083500型
内政部： 10.1016/j.jpain.2014.04.001

摘要

本文测试了toll样受体，特别是TLR4，在紫杉醇相关化疗诱导的周围神经病变的起始和维持中的作用。在紫杉醇治疗的第7天，使用Western blot发现背根神经节（DRG）中TLR4及其直接下游信号分子-髓系分化初级反应基因88（MyD88）和toll/白细胞介素1受体-结构域-诱导干扰素-β（TRIF）增加。在化疗期间，与TLR4拮抗剂脂多糖-球形霍乱杆菌联合治疗可阻断TLR4和MyD88的增加这一行为表型。鞘内注射MyD88同二聚体抑制肽也观察到类似但不太稳定的行为效应。TLR4和MyD88的DRG水平在接下来的2周内降低，而在化疗后的第21天，脊髓中的这些水平仍然增加。免疫组织化学分析显示TLR4在降钙素基因相关肽阳性和孤立素B4阳性的小DRG神经元中表达。MyD88仅在降钙素基因相关肽阳性神经元中发现，TRIF在降钙激素基因相关肽和异凝集素B4阳性的小DRG神经元以及大中型DRG神经元中均发现。在脊髓中，TLR4仅与星形胶质细胞共定位，而与小胶质细胞或神经元均不共定位。鞘内注射TLR4拮抗剂脂多糖-R.球蛋白暂时逆转了预先确定的化疗诱导的周围神经病变机械性超敏反应。这些结果强烈暗示了DRG和脊髓中TLR4信号通路在诱导和维持紫杉醇相关化疗诱导的周围神经病变中的作用。

观点：toll样受体TLR4和MyD88信号通路可能是紫杉醇诱导的疼痛性神经病变的一个新的潜在治疗靶点。

关键词：DRG；LPS-RS；MyD88；神经病；TLR4；TRIF；脊髓。

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披露

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
紫杉醇CIPN中DRG中TLR4、MyD88和TRIF增加。A中的散点图和折线图显示了载药（n=16）（开环）和紫杉醇治疗大鼠（n=18）（填充环）的平均（和标准误差）机械退出阈值（单位：克）。化疗后第1天观察到停药阈值降低，到第7天时与溶媒治疗组的停药阈值下降更为明显，差异显著。在观察到的剩余时间内，退出阈值仍显著低于车辆组。B、C和D中显示的代表性western blot图像表明，TLR4（B）和MyD88（C）的表达在化疗的第1天增加，而TRIF（D）在DRG的第7天增加，但在治疗后的两周内又回落到基线水平，然后在观察的时间框架内保持在该水平。条形图总结了分组数据，并表明与溶媒治疗大鼠（开放条形图）相比，紫杉醇治疗大鼠的DRG中TLR4（B）、MyD88（C）和TRIF（D）的表达水平显著增加。B至D组每组N=3。β-act=β-actin，V=载体，P=紫杉醇，**=P<0.01，***=P<0.001。（F=14.38（4127）英寸A）。

图2
紫杉醇CIPN中L5脊髓背角TLR4增加，但MyD88或TRIF没有增加。A中显示的代表性western blot图像表明，TLR4在脊髓中的表达在化疗的第1天增加，在第7天有所减少，但在第14天和第21天表达增加。A中显示的代表性western blot也表明MyD88和TRIF的表达在观察到的时间范围内没有变化。条形图总结了分组数据，并表明与溶媒治疗大鼠（开放条形图）相比，紫杉醇治疗大鼠脊髓中TLR4（B）的表达水平显著增加，但MyD88（C）和TRIF（D）的表达没有显著增加。每组N=3。β-act=β-actin，V=载体，P=紫杉醇，**=P<0.01，***=P<0.001。

图3
紫杉醇化疗后，TLR4增加并共同定位于DRG神经元亚群。顶行中的代表性免疫组织化学图像显示，车辆治疗大鼠（A）和幼年大鼠（数据未显示）DRG中TLR4（红色）的表达通常很低，但在紫杉醇治疗后第7天变得非常明显（B）。插入A的条形图显示TLR4+神经元主要是小尺寸神经元，直径小于30µm。第二行的双重免疫组织化学显示，TLR4表达（红色）见于CGRP阳性（蓝色）神经元亚群（C，紫色表示共定位，箭头表示）和IB4阳性（绿色）神经元亚组（D，黄色箭头表示co17定位）。E中的合并图像和F所示的条形图表明，TLR4在IB4阳性神经元中的表达比例高于CGRP阳性神经元，并且在很大一部分既非IB4也非CGRP阳性的DRG神经元中表达。条形图还表明，在紫杉醇治疗后，IB4+、CGRP+或DRG神经元组合的比例没有变化。比例尺=100µm.***=P<0.001。（F=14.69（2，48）。

图4
紫杉醇化疗后MyD88增加并共同定位于DRG神经元亚群。顶行中的代表性免疫组织化学图像显示，MyD88（红色）在DRG中的表达在车用大鼠（A）和幼年大鼠（数据未显示）中通常很低，但在紫杉醇治疗后第7天变得非常明显（B）。第二行显示的双重免疫组织化学显示，MyD88表达（红色）在CGRP阳性（蓝色）神经元亚群中（C，紫色表示共定位，箭头表示），但在IB4阳性（绿色）神经元中没有表达（D，黄色表示共定位）。比例尺=100µm.*=p<0.05，**=p<0.01。

图5
紫杉醇化疗后，TRIF增加并共同定位于DRG神经元亚群。顶行中的代表性免疫组织化学图像显示，TRIF（红色）在DRG中的表达在车用大鼠（A）和幼年大鼠（数据未显示）中通常很低，但在紫杉醇治疗后第7天变得非常明显（B）。插入A中的条形图显示TRIF+神经元位于大、中、小型神经元中。第二行的双重免疫组织化学显示，TRIF表达（红色）见于CGRP阳性（蓝色）神经元亚群（C，紫色表示共定位，箭头表示）和IB4阳性（绿色）神经元亚组（D，黄色表示共定位）。E中的合并图像和F所示的条形图表明，TRIF在很大一部分既非IB4也非CGRP阳性的DRG神经元中表达。比例尺=100µm。（对于F，F=1.65（2,30））。

图6
在紫杉醇治疗的大鼠中，TLR4的脊髓表达在星形胶质细胞中增加，但在小胶质细胞或神经元中没有增加。溶媒治疗大鼠（A）脊髓背角TLR4染色相对较低，但在紫杉醇治疗后第7天变得非常显著（B）。双重免疫组化显示TLR4与GFAP阳性细胞共定位（C和D放大倍数较高，箭头所示），但未与NeuN阳性细胞（E和F）或OX42阳性细胞（G和H）共定位。A、B、C、E和G中的标尺为100µm，D、F和H中的标杆为50µm。

图7
鞘内注射TLR4拮抗剂（LPS-RS）和MyD88同二聚体抑制肽（MIP）逆转和预防紫杉醇诱导的神经病理性疼痛。在基线（BL）行为测试后，大鼠接受紫杉醇（P）或载体（V）的腹腔注射。在A组中，从紫杉醇或溶媒治疗前2天开始，每12小时给大鼠服用20µg TLR4拮抗剂（LPS-RS）或PBS，持续到治疗后2天。与紫杉醇-PBS组大鼠（n=8）相比，紫杉醇-LPS-RS组大鼠显示出对机械性超敏反应的部分预防作用。静脉注射PBS（n=5）或LPS-RS（n=6）的车用大鼠与基线测量值相比没有变化（A）。在B和C组，在治疗后14天证实了紫杉醇诱导的机械性超敏反应，然后用20µg TLR4拮抗剂LPS-RS（n=7）或PBS（n=4）（i.t.，B）或500µM MyD88抑制剂肽（n=8）（MIP，C）或500μM MyD88-对照肽（n=8）（CP，C）治疗大鼠。LPS-RS（黑圈）可瞬间逆转机械超反应性，并在3h达到峰值效应（B）。同样，MIP（黑圈）逆转了机械性超反应，在3小时达到峰值，但随着注射后6小时机械性撤药阈值恢复到基线水平，有效持续时间更短（C）。MIP组500µM（n=4）和CP 500µM组（n=4）（D）大鼠的旋转试验未观察到显著差异。(*=第页< 0.05; **=第页< 0.01; ***=第页<0.001；双向方差分析，然后进行Bonferroni事后检验）。星号表明，紫杉醇-LPS-RS组和紫杉醇-MIP组与紫杉醇-PBS组和紫杉醇-CP组之间存在显著差异。交叉显示紫杉醇治疗组的机械戒断阈值与基线测量值相比显著降低（+++和***=第页< 0.001; ** = p<0.01，*=p<0.05）。（A、B、C和D的F=4.98（12、115）、4.18（7、72）、8.84（21、176）和0.01（1、12））。代表性照片显示了DRG的低倍视图（图7E）和一些两个DRG神经元的高倍视图（见图7F），显示Alexa488标记的寡核苷酸到达L5 DRG，并在腰穿穴位注射后3天在神经元中发现（20µl）。E和F中的比例尺分别为100µm和10µm。

图8
在LPS-RS治疗下，紫杉醇CIPN的DRG中MyD88的增加被阻止，但TRIF的增加没有被阻止。A中所示的代表性蛋白质印迹图像表明，在LPS-RS的第7天，DRG中MyD88的增加表达被阻断。B中所示的代表性蛋白质印迹表明TRIF的表达没有改变。条形图总结了分组数据，并表明与紫杉醇-PBS治疗大鼠（开放条形）相比，紫杉醇-LPS-RS治疗大鼠的DRG中MyD88（A）和TRIF（B）的表达水平。每组N=3。β-act=β-actin，P=紫杉醇-PBS，L=紫杉酯-LPS-RS，**=P<0.01。

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