Inactivation of the transcription factor GLI1 accelerates pancreatic cancer progression

doi:10.1074/jbc.M113.539031

.2014年6月6日；289(23):16516-25.

doi:10.1074/jbc。M113.539031。 Epub 2014年4月15日。

转录因子GLI1失活加速胰腺癌进展

附属公司

¹来自舒尔茨新疗法中心。
²实验医学和病理学。
^三亚利桑那州斯科茨代尔梅奥诊所分子药理学和实验治疗学系，邮编85259。
⁴表观遗传学和染色质动力学实验室。
⁵生物医学统计和信息学司。
⁶肿瘤科，和。
⁷明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所流行病学科，邮编：55905。
⁸来自舒尔茨新疗法中心，fernandezzapico.martin@mayo.edu。

PMID： 24737325
预防性维修识别码：项目经理4047418
内政部： 10.1074/jbc。M113.539031

转录因子GLI1失活加速胰腺癌进展

丽莎·德米尔斯等。生物化学杂志. 2014.

.2014年6月6日；289（23）：16516-25。

doi:10.1074/jbc。M113.539031。 Epub 2014年4月15日。

附属公司

¹来自舒尔茨新疗法中心。
²实验医学和病理学。
^三亚利桑那州斯科茨代尔梅奥诊所分子药理学和实验治疗学系，邮编85259。
⁴表观遗传学和染色质动力学实验室。
⁵生物医学统计和信息学司。
⁶肿瘤科，和。
⁷明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所流行病学科，邮编：55905。
⁸来自舒尔茨新疗法中心，fernandezzapico.martin@mayo.edu。

PMID： 24737325
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内政部： 10.1074/jbc。M113.539031

摘要

GLI1在胰腺肿瘤发生、促进癌前病变进展为肿瘤中的作用已被证实。然而，它在胰腺癌发生后期的功能仍知之甚少。为了解决这个问题，我们将gli1基因敲除（GKO）动物与癌基因kras的cre依赖性胰腺激活以及肿瘤抑制因子tp53（KPC）的缺失交叉。有趣的是，在这个模型中，GLI1发挥了肿瘤保护功能，GKO/KPC小鼠的存活率与KPC同窝小鼠相比降低。两组患者在生存研究中均发展为胰腺癌，但组织病理学上无显著差异。然而，早期使用超声成像对小鼠进行的分析表明，GKO/KPC小鼠的肿瘤负担增加。这些动物的肿瘤较大，体重减轻，乳酸脱氢酶生成增加，白细胞严重减少。体内和体外表达研究确定FAS和FAS配体（FASL）是这种现象的潜在介质。FAS/FASL轴是一种凋亡诱导物，在胰腺癌的进展中起着作用，在疾病的晚期，其表达通常丢失或显著降低。染色质免疫沉淀和报告分析确定FAS和FASL是GLI1的直接靶点，而GKO/KPC小鼠的这种配体水平低于KPC动物。最后，TUNEL染色发现，在没有GLI1的情况下，肿瘤组织中的凋亡水平降低。总之，这些发现定义了GLI1调控胰腺肿瘤进展的新途径，并提供了新的理论框架，以帮助设计和分析针对GLI1相关途径的试验。

关键词：癌症生物学；GLI1；基因表达；胰腺癌；转录因子；肿瘤微环境；肿瘤进展。

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数字

**图1。**
**GKO/KPC小鼠发生胰腺癌，但存活率较低。** *A、，*Kaplan-Meir生存曲线显示GKO/KPC小鼠（1个月）与KC小鼠2.5个月的生存率之间存在统计显著差异。*B、，*与KPC动物相比，GHet/KPC小鼠的存活率没有差异。*C中，*尸检/死亡时KPC、GHet/KCC和GKO/KPC的代表性胰腺肿瘤。*D、，*通过观察磷酸化-ERK水平证明KRAS下游效应器ERK激活的典型Western blot(*pERK公司*)在KPC和GKO/KPC中。总ERK密度测定(*tERK公司*)用pERK和微管蛋白定量两组中的蛋白质水平。

**图2。**
**KPC和GKO/KPC小鼠的胰腺组织病理学与死后相似。** *A、，*H&E染色显示KPC和GKO/KPC在死亡时发生高级别PanIN III病变和低分化浸润性腺癌。*B、，*免疫组织化学显示，PanIN病变和腺癌代表性区域的上皮成分（CK19）相似，肿瘤发展区域的炎症/单核细胞浸润（F4/80）、纤维化/胶原（三色）和CD31（血管室）相似。

**图3。**
**GLI1的缺失增加了肿瘤负担。** *A、，*出生后第25天拍摄的WT、KPC和GKO/KPC小鼠的典型超声图像。发展中的胰腺肿瘤(T型)，脾脏(*S公司*)，肾脏(*K（K）*)和正常胰腺(*P（P）*).B、，三维超声测量的肿瘤显示，与GKO/KPC动物相比，25天时KPC小鼠的肿瘤体积更低。*C中，*同样，GKO/KPC小鼠出生后30天的平均体重低于KPC小鼠。*D、，*GKO/KPC的平均胰腺重量明显较高。*E中，*GKO/KPC小鼠的LDH水平高于KPC小鼠。*F、，*CD4细胞⁺/CD8细胞⁺与KPC相比，GKO/KPC中的T细胞比率显著降低。*G、，*WT和GKO（无突变*喀斯特*)CD4细胞⁺/CD8细胞⁺脾脏、肠系膜淋巴结中的亚群(*MLN公司*)或胸腺。

**图4。**
**GLI1失活加速GKO/KPC小鼠的致癌作用。** *A、，*H&E代表；KPC小鼠出现全谱PanIN损伤(*左上面板*)，小面积浸润性腺癌(箭头)保留了正常胰腺(*右上面板*)30天。*下部面板，*GKO/KPC胰腺在30天内发生广泛的高级别PanIN病变和浸润性腺癌。*B、，*上皮分化（CK19）在队列之间没有显著差异。浸润性单核细胞（F4/80）的数量在KPC的PanIN病灶周围以及GKO/KPC的肿瘤和基质中广泛存在。与（KPC）相比，GKO/KPC肿瘤中的纤维化/胶原（三色）含量更高，其中一些区域在30天时具有正常的胰腺结构。

**图5。**
**GLI1调节胰腺肿瘤中FAS和FASL的表达。** *A、，*生后30天小鼠胰腺中qPCR mRNA表达分析显示，GKO/KPC组FAS和FASL水平较KPC组降低。*B–G，*小鼠胰腺中Sonic Hedgehog通路成分的qPCR分析。*B、，*正如预期的那样，GLI1在GKO/KPC中的表达降低。*C–G，*GLI2型(C类)，GLI3(天)，补丁1(F类)和光滑(*G公司*)与KPC相比，GKO/KPC的表达也减少。两个实验组的SHH水平没有变化。

**图6。**
**FAS和FASL是GLI1在胰腺癌中的直接靶点。** *A、，*内源性GLI1与*fas公司*启动子位于第一外显子上游−1147bp至−943bp的区域。在缺乏典型GLI1结合位点的区域（阴性对照区域/-613至−486，*左侧面板*). 内源性GLI1与*fasl公司*启动子位于第一外显子上游−539到−293bp。在该启动子的该区域外（阴性对照区/−1646至−1517 bp）未发现GLI1结合(*右侧面板*).B、，GLI1过度表达细胞中FAS和FASL mRNA的表达(*左侧面板*)或击倒GLI1(*右侧面板*).C中，报告者使用鼠标进行分析*fas公司*和*fasl公司*发起人。用指示的报告载体和对照或GLI1表达载体共同转染细胞(*左侧面板*)或加扰或shGLI1矢量(*右侧面板*).D、，PCNA（增殖）、TUNEL（凋亡）和DAPI（细胞核）。TUNEL染色在KPC胰腺中呈阳性，GKO/KPC中凋亡区域较少。两组之间的增殖相等，表明GKO/KPC缺乏表达不是由于组织坏死。

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