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.2014年4月15日；111(15):5514-9.
doi:10.1073/pnas.1404545111。 Epub 2014年4月2日。

对接蛋白FRS2α是VEGF受体信号的关键调节因子

陈培余 1, 秦凌峰, 郑维庄, 乔治·特利德斯, Irit Lax公司, 约瑟夫·施莱辛格, 迈克尔·西蒙斯
附属公司

对接蛋白FRS2α是VEGF受体信号的关键调节因子

陈培余等。 美国国家科学院程序. .

摘要

血管内皮生长因子（VEGFs）通过其同源受体酪氨酸激酶（VEGFR1-3）发出信号。我们报道对接蛋白成纤维细胞生长因子受体底物2（FRS2α）在通过这些受体的细胞信号传递中起着关键作用。体外FRS2α调节VEGF-A和VEGF-C依赖的细胞外信号调节受体激酶信号的激活以及血液和淋巴内皮细胞的迁移和增殖。体内FRS2α的内皮特异性缺失导致出生后血管发育和成人血管生成、淋巴管生成和动脉生成严重受损。我们得出结论，FRS2α是以前未经鉴定的VEGF受体信号成分。

关键词：FGF受体；MAP激酶；磷酸化；受体激酶抑制；信号转导。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
HUVEC中FRS2α的敲除抑制VEGF-A165–依赖信号。(A类)对照组和FRS2α敲低的HUVEC隔夜血清饥饿，并用VEGF-A治疗165（50纳克/毫升）。用抗VEGFR2抗体免疫沉淀细胞裂解物（IP），并用抗对酪氨酸抗体免疫印迹。将相同的印迹剥离并用抗VEGFR2印迹。用抗VEGFR2和抗FRS2α抗体印迹输入裂解产物。(B类)对照组和FRS2α敲低的HUVEC隔夜血清饥饿，并用VEGF-A治疗165（50 ng/mL）。用p-VEGFR2、VEGFR2，p-ERK、ERK和FRS2α抗体对细胞裂解物进行印迹。(C类)对照组和FRS2α-6F（Flag）过度表达的HUVEC隔夜血清饥饿，并用VEGF-A治疗165（50纳克/毫升）。用p-VEGFR2、VEGFR2，p-ERK、ERK和Flag（FRS2α）抗体对细胞裂解物进行印迹。(D类)对照组和FRS2α敲低的HUVEC隔夜无血清。细胞增殖(左侧)和细胞迁移(赖特)对VEGF-A的反应165xCELLigence检测到的（50 ng/mL）曲线。每孔重复加载约1000个细胞（用于细胞增殖）或25000个细胞（用来细胞迁移）(***P（P）与对照组相比<0.01）。(E类)体外基质：在对照组和FRS2α敲除的HUVEC上放置生长因子缺失的基质，并暴露于VEGF-A，评估脐带分支的程度165（50纳克/毫升）。中的数据A类——C类和E类基于三个独立的实验；中的数据D类基于两个独立的实验。
图2。
图2。
HDLEC中FRS2α的敲低抑制VEGF-C依赖性信号传导。(A类)对照组和FRS2α敲低的HDLEC隔夜无血清，并用VEGF-C（50 ng/mL）治疗指定时间。用抗VEGFR3抗体免疫沉淀细胞裂解物（IP），并用抗对酪氨酸抗体免疫印迹。将相同的印迹剥离并用抗VEGFR3印迹。用抗VEGFR3和抗FRS2α抗体对输入裂解物进行印迹。(B上部)对照组和FRS2α敲低的HDLEC隔夜血清饥饿，并用VEGF-C（50 ng/mL）治疗。用p-ERK、ERK和FRS2α抗体印迹细胞裂解物。(B下部)对照组和FRS2α6F（Flag）过度表达的HDLEC隔夜血清饥饿，并用VEGF-C（50 ng/mL）治疗。用p-ERK、ERK和FRS2α抗体印迹细胞裂解物。(C类)对照组和FRS2α敲低的HDLEC隔夜无血清。细胞增殖(上部)和细胞迁移(下部)根据xCELLigence检测到的VEGF-C（50 ng/mL）谱。每孔重复加载约1000个细胞（用于细胞增殖）或25000个细胞（用来细胞迁移）(***P（P）与对照组相比<0.01）。(D类)对照组和FRS2α敲除的HUVEC隔夜血清饥饿，并用PlGF-1（50 ng/mL）治疗。用抗VEGFR1抗体免疫沉淀细胞裂解物（IP），并用抗对酪氨酸抗体免疫印迹。剥离相同的印迹并用抗VEGFR1印迹。用抗VEGFR1和抗FRS2α抗体印迹输入裂解产物。数据如所示A类,B类、和D类基于三个独立的实验；中的数据C类基于两个独立的实验。
图3。
图3。
血管生成受损Frs2α−/−老鼠。(A类)野生型和Frs2α−/−小鼠用1×109Ad-LacZ或Ad-VEGF-A的pfu164病毒。在第7天使用立体显微镜和荧光显微镜记录VEGF-A诱导的血管生成。(B类)对小鼠的耳朵进行切片，并计数血管的数量(**P（P）与对照组相比<0.01）(n个=每组4只小鼠）。(C类和D类)Matrigel与PBS或VEGF-A混合165（50 ng/mL）置于野生型或Frs2级α−/−老鼠。第7天，切开基质凝胶塞，并计算血管数量(*P（P）与对照组相比<0.05）(n个=每组6只小鼠）。(E类——H（H）)含VEGF-A的Hydron颗粒164或VEGF-C植入野生型角膜Frs2级α−/−老鼠。植入后第7天通过立体显微镜评估血管生成(E类和G公司)（星号表示植入颗粒的位置）。血管密度在F类和H（H）(*P（P）< 0.05; **P（P）与对照组相比<0.01）(n个=每组6只小鼠）。
图4。
图4。
动脉生成受损Frs2级α−/−老鼠。(A类)激光多普勒图像显示野生型和非野生型左后肢缺血诱导前后的血流Frs2α−/−老鼠。(B类)左脚血流恢复的激光多普勒分析，表示为左脚与右脚的血流比率（L/R）*P（P）<0.05，野生型与。Frs2α−/−(n个=每组8只小鼠）。(C类)在Frs2α−/−小鼠，临床评分显示严重表型，导致肢体坏死。(D类)野生型和非缺血组的代表性切片Frs2α−/−缺血后第14天。毛细管密度定量（数量/mm2肌肉面积）和CD31/肌细胞比率如所示E类数据为每节10个字段的平均值±标准差（每只小鼠3节；n个=每个应变为4）*P（P）<0.05，野生型与。Frs2α−/−.
图5。
图5。
产后血管生成和淋巴管生成缺陷Frs2级α−/−老鼠。(A类——D类)野生型和Frs2级α−/−同窝老鼠。(E类和F类)野生型和Frs2级α−/−同窝老鼠。一'和b条'面板显示血管生成前沿的放大倍数更高(A类——D类)和膈淋巴管(E类和F类).
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