Hypothalamic gene transfer of BDNF inhibits breast cancer progression and metastasis in middle age obese mice

doi:10.1038/mt.2014.45

.2014年7月；22(7):1275-1284.

doi:10.1038/mt.2014.45。 Epub 2014年3月18日。

BDNF下丘脑基因转移抑制中年肥胖小鼠乳腺癌的进展和转移

刘香兰¹, 特拉维斯·麦克墨菲¹, 运行Xiao¹, 安德鲁·斯莱特¹, 魏黄¹, 雷曹²

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¹美国俄亥俄州哥伦布俄亥俄州立大学分子病毒学、免疫学和医学遗传学系；美国俄亥俄州哥伦布俄亥俄州立大学综合癌症中心。
²美国俄亥俄州哥伦布俄亥俄州立大学分子病毒学、免疫学和医学遗传学系；美国俄亥俄州哥伦布俄亥俄州立大学综合癌症中心电子地址：lei.cao@osumc.edu。

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BDNF下丘脑基因转移抑制中年肥胖小鼠乳腺癌的进展和转移

刘香兰等。分子治疗. 2014年7月.

.2014年7月；22(7):1275-1284.

doi:10.1038/mt.2014.45。 Epub 2014年3月18日。

作者

刘香兰¹, 特拉维斯·麦克墨菲¹, 运行Xiao¹, 安德鲁·斯莱特¹, 魏黄¹, 雷曹²

附属机构

¹美国俄亥俄州哥伦布俄亥俄州立大学分子病毒学、免疫学和医学遗传学系；美国俄亥俄州哥伦布俄亥俄州立大学综合癌症中心。
²美国俄亥俄州哥伦布俄亥俄州立大学分子病毒学、免疫学和医学遗传学系；美国俄亥俄州哥伦布俄亥俄州立大学综合癌症中心电子地址：lei.cao@osumc.edu。

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摘要

在黑色素瘤和结肠癌动物模型中，下丘脑脂肪细胞轴的激活与抗肥胖和抗癌表型相关。脑源性神经营养因子（BDNF）是下丘脑中的一种关键介质，导致脂肪组织的交感神经优先激活，并随后对肥胖和癌症产生抵抗。在这里，我们通过一年的高脂肪饮食喂养产生了中年肥胖小鼠，并研究了BDNF的下丘脑基因转移对激素受体阳性乳腺肿瘤模型的影响。重组腺相关病毒载体介导的BDNF过度表达导致体重显著减轻和肥胖减少，而不改变进食量。BDNF基因治疗改善了葡萄糖耐量，减轻了脂肪变性，降低了瘦素水平，抑制了小鼠乳腺癌EO771的生长，并防止了转移。BDNF治疗小鼠肿瘤生长减少与血管生成减少、增殖减少、凋亡增加、脂肪细胞募集和脂质积聚减少有关。此外，BDNF基因治疗降低了下丘脑、乳腺、皮下脂肪和乳腺肿瘤中的炎症标记物。我们的结果表明，操纵大脑中的单个基因可能会影响与肥胖和癌症相关的多种机制，并为肥胖和癌症的预防和治疗提供目标。

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数字

图1
**BDNF在中年长期DIO小鼠中的下丘脑基因转移。**(一)时间线。(b条)与GFP对照相比，BDNF处理的小鼠的体重显著降低（重复测量ANOVA）。(**c（c）**)累积食物摄入量没有改变。(d日)BDNF处理的小鼠的葡萄糖耐量显著提高（重复测量方差分析）。数据为平均值±SEM，n个=13 GFP，n个=12 BDNF。(**e（电子）**)对HA标签的免疫反应。棒材=100μm。方差分析；脑源性神经营养因子；DIO，饮食性肥胖；HA，血凝素。

图2
**BDNF下丘脑基因转移对EO771乳腺肿瘤进展的影响。**(一)EO771植入后的体重。(b条)与GFP对照组相比，BDNF治疗组小鼠的肿瘤体积显著降低（重复测量方差分析）。(**c（c）**)肿瘤细胞植入后19天牺牲时的体重、脂肪垫重量和肝脏重量**P（P）*< 0.05. (d日)肿瘤重量和转移发生率。数据为平均值±SEM，n个=每组12人。(**e（电子）**)肝脏油红O染色。棒材=100μm。方差分析；BDNF，脑源性神经营养因子。

图3
**EO771乳腺肿瘤的组织学。**(一)CD31免疫组化。(b条)油红-O染色。(**c（c）**)紫苏糖苷免疫荧光。(d日)PCNA免疫荧光。(**e（电子）**)活性半胱天冬酶3免疫荧光。棒材=50μm。增殖细胞核抗原。

图4
**EO771的基因表达谱。**(一)乳腺肿瘤和(b条)肝脏。数据为平均值±SEM，n个=每组5人**P（P）*< 0.05.

图5
**下丘脑的基因表达谱。**(一)DIO小鼠与正常饮食喂养的瘦小鼠的基因表达谱比较。(b条)BDNF治疗DIO小鼠与GFP治疗DIO鼠的基因表达谱比较。数据为平均值±SEM，n个=每组5个**P（P）*< 0.05. BDNF，脑源性神经营养因子。

图6
**脂肪库的基因表达谱。**(一)DIO小鼠乳腺脂肪基因表达与正常饮食喂养的瘦小鼠的比较。(b条)与GFP处理的DIO小鼠相比，BDNF处理DIO小鼠的乳腺脂肪基因表达。(**c（c）**)DIO小鼠与正常饮食喂养的瘦小鼠的腹股沟脂肪基因表达的比较。(d日)BDNF治疗DIO小鼠与GFP治疗DIO鼠的腹股沟脂肪基因表达比较。数据为平均值±SEM，n个=每组5个**P（P）*< 0.05,⁺*P（P）*= 0.06. BDNF，脑源性神经营养因子。

图7
**下丘脑BDNF基因治疗的减肥和抗癌作用机制。**下丘脑BDNF的过度表达激活了HSA轴。交感神经对白色脂肪的优先增强作用于β肾上腺素能受体，抑制瘦素的表达和释放，并诱导棕色脂肪细胞基因程序。白棕色表型转换导致能量消耗增加和肥胖减少。肥胖的逆转与胰岛素抵抗和代谢综合征的缓解、中枢和外周炎症的抑制有关。瘦素水平的下降、胰岛素敏感性的提高、炎症反应的减轻以及脂肪组织基质内皮细胞对肿瘤的抑制可能有助于抑制肿瘤的生长和转移。脑源性神经营养因子；HSA，下丘脑-交感神经-脂肪细胞。

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