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.2014年3月3日3:11:39。
doi:10.1186/1742-2094-11-39。

创伤性脑损伤增强了小窝蛋白缺乏小鼠的神经炎症和损伤体积

英格丽德·尼斯曼, Jan M Schilling先生, 李·夏皮罗, 莎拉·凯勒哈尔斯, 杰奎琳A债券, 亚历山大·克莱舍夫尼科夫, 崔伟华, 四月Voong, 斯坦·克拉耶夫斯基, 萨梅·S·阿里, 大卫·M·罗斯, Hemal H Patel公司, 皮尤什·M·帕特尔, Brian P负责人 1
附属公司

创伤性脑损伤增加小窝蛋白缺乏小鼠的神经炎症和损伤体积

英格丽德·尼斯曼等。 神经炎症杂志. .

摘要

背景：创伤性脑损伤（TBI）会增强促炎反应、神经元丢失和长期行为缺陷。Cavs是神经元和神经胶质细胞生存信号的调节因子。先前我们发现，Cav-1敲除（KO）小鼠的星形胶质细胞和小胶质细胞活化增加，Cav-2和Cav-3调节小胶质细胞形态。我们假设Cavs可能调节TBI后细胞因子的产生。

方法：对野生型（WT；C57Bl/6）、Cav-1 KO和Cav-3 KO小鼠进行TBI（3 m/s；深度1.0 mm；顶叶皮质）的控制性皮质撞击（CCI）模型。进行组织学和免疫荧光显微镜检查（病变体积、胶质细胞活化）、行为测试（开放场、平衡梁、钢丝夹、T迷宫）、电生理学、电子顺磁共振、膜分离和多重分析。数据通过非配对t检验或方差分析（ANOVA）以及事后Bonferroni多重比较进行分析。

结果：CCI增加皮层和海马损伤，降低MLR定位突触蛋白的表达（24小时），增强NADPH氧化酶（Nox）活性（24小时和1周），增强多突触反应（1周）并导致海马依赖性学习障碍（3个月）。CCI在24小时后增加了Cav-3和Cav-1 KO小鼠的脑损伤体积（P<0.0001，n=4；单向方差分析）。多重阵列显示，4小时后，WT小鼠同侧半球IL-1β、IL-9、IL-10、KC（角质形成细胞趋化因子）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的表达显著增加，对侧半球IL-9，IL-10、IL-17和巨噬细胞炎性蛋白1α（MIP-1α）的表达明显增加。CCI增加了Cav-1 KO患者同侧的IL-2、IL-6、KC和MCP-1以及对侧半球的IL-6、IL-9、IL-17和KC，并增加了除Cav-3 KO患者IL-17（同侧）和MIP-1α（对侧）外的所有10种细胞因子/趋化因子（与WT CCI相比）。与Cav-1 KO CCI相比，Cav-3 KO CCI显示同侧IL-1β、IL-9、KC、MCP-1、MIP-1α和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子增加，对侧半球IL-1β，IL-2、IL-9、IL-10和IL-17增加（P=0.0005，n=6；双向方差分析）。

结论：CCI导致星形胶质细胞和小胶质细胞活化和海马神经元损伤。CCI后，Cav-1和Cav-3 KO的损伤体积和细胞因子/趋化因子的产生增加。这些发现表明Cav亚型可能调节TBI后的神经炎症反应和神经保护。

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数字

图1
图1
控制性皮质撞击（CCI）是一种可行的小鼠创伤性脑损伤（TBI）模型。（A）CCI术后2小时同侧和对侧大脑半球的三色染色石蜡切片。底部面板（a）和（b）是海马区的放大图。（B）蔗糖密度分馏（SDF）用于纯化两侧半球和对侧半球的膜/脂筏（MLR）。浮力部分含有富含胆固醇和鞘脂的MLR，而重部分含有非MLR细胞成分。CCI后2小时同侧和对侧大脑半球MLR SDF纯化的Western blot。（C）CCI术后24小时的三色染色石蜡切片显示，同侧皮层和下方海马受到严重损伤。底部面板（a）和（b）是海马区的放大图。（D）CCI后24小时同侧和对侧大脑半球MLR SDF纯化的Western blot。（E）CCI后3个月进行的行为电池测试：旷野（距离、速度、花费的时间）、脚滑和钢丝抓地力。（F）假手术组和CCI组3个月后的T迷宫交替行为测试。
图2
图2
创伤性脑损伤（TBI）1周时海马CA1区连合侧支输入的电生理特性。（A）破伤风前后对侧（对侧；左侧）和TBI（右侧）海马的典型反应。（B）CCI后单突触反应的长期增强（LTP）。（C）多突触反应的变化（刺激后12至45毫秒潜伏期的平均振幅）。（D）TBI后24小时和1周，同侧和对侧大脑半球的NADPH氧化酶（Nox）活性增强，表现为相对于假动物的超氧化物电子顺磁共振（EPR）信号振幅增加。（E）同侧分离的突触体表现出更强的Nox活性，CCI后1周增加。控制；对侧，对侧；fEPSP，场兴奋性突触后电位；Ispi，同侧。
图3
图3
Caveolin（Cav）-1敲除（KO）和Cav-3 KO小鼠改变了关键神经元和胶质蛋白的表达和膜/脂筏（MLR）定位。野生型（WT）、Cav-1 KO和Cav-3 KO大脑的蔗糖密度分级（SDF）和Western blot（WB）。浮力组分（BF）含有富含胆固醇和鞘脂的MLR，而重脂肪组分（HF）含有非MLR细胞成分。（A）WB检测BF和HF中PSD-95、NR2B、NR1和TrkB的表达。（B）类收费接收器-4（TLR4）、A的WB检测A2类AR、A三AR和A1BF和HF中AR的表达。（C）WB检测BF和HF中LRP-1和LDL-R的表达。左下角，WB分析各组产生SDF的全细胞裂解物（WCL）中的GAPDH。右下角，WB显示本研究中使用的转基因小鼠中Cav-1和Cav-3蛋白表达缺失。
图4
图4
小窝蛋白(Cav）-1基因敲除（KO）和Cav-3KO小鼠具有不同的小胶质细胞和星形胶质细胞群。从出生后第3天的野生型（WT）、Cav-1 KO和Cav-3 KO幼崽的大脑中培养原代混合胶质细胞。（A）对GAPDH标准化的原代混合胶质细胞培养物中GFAP（胶质纤维酸性蛋白）和Iba1（电离钙结合适配器分子1）进行Western blot（WB）分析。（B）原代混合胶质细胞培养中GFAP（绿色）和Iba1（红色）的免疫荧光显微镜。细胞核用DAPI染色。（C）标记有Iba1（左）和GFAP（右）的WT、Cav-1 KO和Cav-3 KO小鼠海马CA1和齿状回（DG）区域的切片。（D）带有神经元树突状标记物MAP2（微管相关蛋白2）的海马CA1区切片。（E）n中细胞数量的量化 = 3只动物。与WT相比，Cav-3 KO小鼠的Iba1细胞在统计学上显著增加(P（P） < 0.01，左图）。与Cav-1 KO小鼠相比，Cav-3 KO小鼠的GFAP标记显著减少(P（P） < 0.01，中间图），并且与WT相比呈下降趋势（不显著）。与Cav-1 KO相比，Cav-3 KO中的MAP2标记也有统计学意义上的显著增加(P（P） < 0.01，右图）。数据显示为平均值 ± 扫描电镜。（F）底部面板是Iba1、GFAP和β的定量WB分析三-来自小鼠海马的微管蛋白。Iba1和β的表达在统计学上显著增加三-在Cav-3KO小鼠中检测到微管蛋白和GFAP表达降低。相反，在Cav-1 KO中观察到Iba1表达降低。
图5
图5
与野生型（WT）小鼠相比，控制性皮质撞击（CCI）导致小窝蛋白（Cav）-1和Cav-3基因敲除（KO）小鼠的脑损伤体积显著增大。对WT、Cav-1和Cav-3 KO小鼠进行CCI，并在撞击后24小时在Masson三色染色组织切片上对损伤体积进行量化，如前所述[22]。第1节（11.9 ± 1.2毫米三)和Cav-3 KO（15.1 ± 2.2毫米三)与WT相比，小鼠的脑损伤体积显著增大（7.5 ± 0.8毫米三)和假手术（0.8 ± 0.4毫米三) (P（P） < 0.0001，牛顿 = 4). 数据显示为平均值 ± 扫描电镜。（A）代表性马森三色染色冠状脑切片。（B）病变体积定量如所示（A）.
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