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.2014年2月21日；20(7):1822-32.
doi:10.3748/wjg.v20.27.1822。

索膦酸通过抑制TLR4信号通路减轻大鼠肝纤维化

慧倩 1, Jian Shi公司 1, 婷婷风机 1, 焦绿 1, 陈思文（Si-Wen Chen） 1, 宋春燕 1, Zhi-Wu Zheng先生 1, 谢伟芬 1, 陈月香 1
附属公司

索膦酸通过抑制TLR4信号通路减轻大鼠肝纤维化

慧倩等。 世界胃肠病杂志. .

摘要

目标：探讨槐果碱对实验性肝纤维化的影响及其可能机制。

方法：在二甲基亚硝胺或胆管结扎诱导的两种不同的大鼠肝纤维化模型中腹腔注射索磷卡宾。采用Masson三色染色、天狼星红染色和肝羟脯氨酸水平测定胶原。分离原代肝星状细胞并用不同浓度的槐果碱处理。实时逆转录聚合酶链反应用于检测纤维化标记物和细胞因子的mRNA水平。Western blot检测通路蛋白的表达。细胞计数试剂盒-8试验用于检测经槐果碱梯度浓度处理的活化HSC的增殖率。

结果：Sophocarpine降低了慢性损伤大鼠的血清转氨酶和总胆红素水平。此外，槐果碱抑制细胞外基质沉积并阻止肝纤维化的发展。此外，槐果碱抑制大鼠α-平滑肌肌动蛋白（SMA）、白细胞介素（IL）-6、转化生长因子-β1（TGF-β1）、Toll样受体4（TLR4）和细胞外相关激酶（ERK）的表达。Sophocarpine还下调了α-SMA、I型胶原、III型胶原、TGF-β1、IL-6、肿瘤坏死因子-α和单核细胞趋化蛋白-1的mRNA表达，并降低了脂多糖诱导后TLR4、p-ERK、p-JNK、p-P38和p-IKK的蛋白水平。此外，槐果碱抑制HSC的增殖，同时降低Cyclin D1的表达。槐果碱梯度浓度后，活化HSC中增殖细胞核抗原的蛋白水平降低。

结论：槐果碱主要通过抑制TLR4通路减轻肝纤维化。槐果碱可能是一种潜在的慢性肝病化疗药物。

关键词：细胞因子；肝星状细胞；肝纤维化；苦参碱；Toll样受体4。

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数字

图1
图1
槐果碱改善纤维化大鼠的肝功能。收集各组大鼠的血清。测定槐果碱治疗组与各模型组相比的AST（A）、ALT（B）和TB（C）水平，以评估肝功能(一P（P）<0.05，由双尾学生t吨测试）。ALT：丙氨酸氨基转移；AST：天冬氨酸转氨酶；TB：总胆红素；DMN：二甲基亚硝胺；BDL：胆管结扎术。
图2
图2
索膦酸可减轻二甲基亚硝胺或胆管结扎诱导的大鼠肝纤维化。采用DMN和BDL构建两种肝纤维化模型，评价槐果碱的治疗效果。A： 用HE（×40）、Masson三色（×40；B： 使用图像分析系统量化纤维化肝脏中Sirius-red的百分比(一P（P）<0.05）；C： 槐果碱治疗组与各模型组比较，检测纤维化肝脏中羟脯氨酸的含量(一P（P）<0.05）；D、 E：采用实时RT-PCR检测α-SMA、TGF-β和胶原原的表达 我 槐果碱治疗肝纤维化模型与对照模型的比较(一P（P）<0.05（双尾学生）t吨测试）。DMN：二甲基亚硝胺；BDL：胆管结扎术；TGF-β：转化生长因子-β；逆转录聚合酶链反应；SMA：平滑肌肌动蛋白。
图3
图3
槐果碱治疗大鼠的促纤维化细胞因子和toll样受体4信号通路相关蛋白的表达受到抑制。按照材料和方法所述，对各组肝组织中α-SMA、TGF-β1、IL-6、TLR4和ERK1/2的蛋白表达进行免疫化学分析。结果显示，各组肝纤维化组织中α-SMA（×200）、TGF-β1（×200。TLR4：Toll样受体4；IL-6：白细胞介素-6；TGF-β：转化生长因子-β；SMA：平滑肌肌动蛋白。
图4
图4
槐果碱通过阻断脂多糖诱导的toll样受体4信号通路抑制肝星状细胞的激活。将初级HSC分离并镀在6孔板（1×106细胞/孔）。48小时后，用槐果碱梯度浓度处理HSC 48或72小时。采用实时逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）分析α-SMA、胶原mRNA水平 一、 用槐果碱梯度浓度处理HSC 72 h后，HSC中的III型胶原、IL-6、TGF-β1、TNF-α和MCP-1（与0μg/mL相比，一P（P）<0.05）；B： α-SMA、胶原蛋白的免疫印迹 用Western blot检测梯度浓度槐果碱处理72 h的HSC中的I和GAPDH；C： 上述基因的mRNA表达在用槐果碱（50 mg/mL）处理72小时的HSC中检测到，而在48小时时检测到，b条P（P）< 0.05; D、 E：梯度浓度槐果碱处理的HSC与LPS（2 ng/mL）和实时RT-PCR（与0μg/mL相比，一P（P）<0.05，D）和Western blot分析（E）检测TLR4通路相关基因在基因和蛋白质水平的表达(P（P）双尾学生的价值t吨测试）。LPS：脂多糖；HSCs：肝星状细胞；TGF-β：转化生长因子-β；IL-6：白细胞介素-6；SMA：平滑肌肌动蛋白；TNF：肿瘤坏死因子；MCP：单核细胞趋化蛋白。
图5
图5
Sophocarpine抑制肝星状细胞的增殖。A： 用槐果碱梯度浓度处理活化的HSC，并使用CCK-8试剂盒评估HSC的增殖；B： 采用实时聚合酶链反应检测梯度浓度槐果碱治疗后HSC细胞周期蛋白D1的表达(一P（P）<0.05）；C： 采用Western blot检测槐果碱治疗后HSC中PCNA的表达。HSCs：肝星状细胞；PCNA：增殖细胞核抗原。
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