Repression of BIM mediates survival signaling by MYC and AKT in high-risk T-cell acute lymphoblastic leukemia

doi:10.1038/leu.2014.78

.2014年9月；28(9):1819-27.

doi:10.1038/leu.2014.78。 Epub 2014年2月20日。

BIM抑制通过MYC和AKT介导高危T细胞急性淋巴细胞白血病生存信号

C雷诺¹, J E罗德里克², J L拉贝尔^三, G鸟⁴, R马修¹, K博达尔¹, D冒号⁴, U Pyati公司⁴, K E史蒂文森⁵, 齐杰⁶, M哈里斯⁷, L B西尔弗曼⁸, S E Sallan公司⁸, J E Bradner公司⁶, D S纽伯格⁵, T型外观⁸, L D瓦伦斯基⁸, M A Kelliher先生², 古铁雷斯⁸

附属公司

¹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院波士顿儿童医院血液/肿瘤科。
²美国马萨诸塞州伍斯特市马萨诸塞大学医学院癌症生物学系。
^三1] 美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院波士顿儿童医院血液/肿瘤科[2]美国马萨诸纳州波士顿达纳-法伯癌症研究所儿科肿瘤科[3]美国伊利诺伊州芝加哥芝加哥芝加哥芝加哥市芝加哥芝加哥大学普里茨克医学院儿科。
⁴美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所儿科肿瘤科。
⁵美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所生物统计学和计算生物学系。
⁶美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所肿瘤医学系。
⁷美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院波士顿儿童医院病理科。
⁸1] 美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院波士顿儿童医院血液学/肿瘤科[2]美国马萨诸塞州波士顿Dana Farber癌症研究所儿科肿瘤科。

PMID： 24552990
预防性维修识别码： PMC4139485型
内政部： 10.1038/leu.2014.78

BIM抑制通过MYC和AKT介导高危T细胞急性淋巴细胞白血病生存信号

C雷诺等。白血病. 2014年9月.

.2014年9月；28(9):1819-27.

doi:10.1038/leu.2014.78。 Epub 2014年2月20日。

作者

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¹美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院波士顿儿童医院血液/肿瘤科。
²美国马萨诸塞州伍斯特市马萨诸塞大学医学院癌症生物学系。
^三1] 美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院波士顿儿童医院血液/肿瘤科[2]美国马萨诸纳州波士顿达纳-法伯癌症研究所儿科肿瘤科[3]美国伊利诺伊州芝加哥芝加哥芝加哥芝加哥市芝加哥芝加哥大学普里茨克医学院儿科。
⁴美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所儿科肿瘤科。
⁵美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所生物统计学和计算生物学系。
⁶美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所肿瘤医学系。
⁷美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院波士顿儿童医院病理科。
⁸1] 美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院波士顿儿童医院血液学/肿瘤科[2]美国马萨诸塞州波士顿Dana Farber癌症研究所儿科肿瘤科。

PMID： 24552990
预防性维修识别码： PMC4139485型
内政部： 10.1038/leu.2014.78

摘要

T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的治疗抵抗与磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）缺失、磷脂酰肌醇3'-激酶（PI3K）-AKT途径激活以及MYC过度表达有关，这些途径通过不明确的机制抑制已建立的T淋巴细胞线粒体凋亡。正常T细胞祖细胞对线粒体凋亡过敏，线粒体凋亡是一种依赖于促凋亡BIM表达的表型。在条件斑马鱼模型中，MYC下调诱导T淋巴细胞中的BIM表达，这种效应被组成活性AKT的表达减弱。在人类T-ALL细胞系和治疗耐药患者样本中，MYC或PI3K-AKT途径抑制剂治疗均诱导BIM上调和凋亡，表明BIM在高危T-ALL患者的MYC和PI3K-AKT下游受到抑制。使用BIM BH3结构域的装订肽模拟物恢复人类T-ALL细胞中的BIM功能具有治疗活性，表明BIM抑制是T-ALL生存所必需的。在斑马鱼模型中，MYC下调通过线粒体凋亡诱导T-ALL回归，尽管MYC在10%的双野生型斑马鱼、18%的双杂合子和33%的双纯合子突变体中下调，但T-ALL仍持续存在（P=0.017）。我们的结论是，BIM的下调代表了致癌MYC和PI3K-AKT信号在耐药T-ALL中下游的关键生存信号。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突

L.D.W.是副翼治疗公司的科学咨询委员会成员和顾问。Dana-Farber癌症研究所已就JQ1到Tensha Therapeutics的类药物衍生物申请专利并获得许可，以便将其作为癌症治疗药物进行临床翻译。J.E.B.和Dana-Farber癌症研究所被授予Tensha的股权（少数股权），J.E.B.担任董事会成员。作者没有其他相关的利益冲突需要披露。

数字

图1
在MYC诱导的T-ALL条件斑马鱼模型中，BIM在AKT和MYC下游下调。(一和**c（c）**)一名代表*图2:MYC-ER；rag2:EGFP；抹布2:mCherry*T-ALL发病时显示的三转基因斑马鱼(一)以及从4-羟基三苯氧胺（4HT）中取出后4周。(b条和d日)代表*图2:MYC-ER；rag2:EGFP；抹布2:myr-Akt2*斑马鱼，出现在T-ALL发病时和去除4-羟基三苯氧胺（-4HT）4周后。(**e（电子）**)MYC-ER下调后T-ALL表型的定量（通过去除4-羟基他莫西芬），比较表达*抹布2:myr-Akt2*转基因（编码组成活性Akt）到*抹布2:mCherry*控制。*P（P）*使用Fisher精确测试计算的值。(如果)Q-RT-PCR分析*bim公司*mRNA表达，使用分离自*图2:MYC-ER；抹布2-EGFP-bcl2*斑马鱼也表达*抹布2:myr-Akt2*或*抹布2:mCherry*控件。在4-羟基三苯氧胺（“MYC On”）或去除三苯氧酚（“MY Off”）后4天，从动物身上分离出T-ALL细胞。在所有条件下均使用Bcl2转基因T-ALL细胞，以避免比较活细胞和死细胞。*细菌素2*是Q-RT-PCR分析的对照。误差条表示一式三份实验平均值的平均值+/-标准误差。使用Kruskal-Wallis检验评估显著性，这是一种旨在评估至少一种情况是否与其他情况有显著差异的统计方法。

图2
在人类T-ALL细胞系中，BIM在AKT和MYC下游受到抑制。(一和b条)Q-RT-PCR分析*BIM公司*用500 nM BEZ235、双ATP-竞争性PI3K和mTOR抑制剂与二甲基亚砜作用24小时的四种人类T-ALL细胞株中mRNA的表达(一)或1μM JQ1（一种下调MYC活性的溴代多巴胺抑制剂）与DMSO对比24小时(b条).P（P）使用Welch t检验计算的值。(**c（c）**到如果)使用DMSO（溶媒对照）、1μM JQ1、500 nM BEZ235或这两种药物的组合，使用所示抗体，对治疗24小时的人类T-ALL细胞系进行Western blot分析。

图3
在人类耐药T-ALL中，BIM被MYC和AKT抑制。(一)的相关性*BIM公司*和*MYC公司*表达水平，如使用微阵列基因表达谱对儿童原发性T-ALL患者样本进行评估。数据来自以下探针集：BIM，1561844_at.MYC，202431_s_at.Line显示线性回归分析的结果，以及*P（P）*通过皮尔逊相关分析计算值。(b条和**c（c）**)Q-RT-PCR分析*BIM公司*四个治疗难治性初级儿科T-ALL样本中的mRNA表达，在免疫低下小鼠中扩增，并用500 nM BEZ235进行短期培养分析（24小时）(**c（c）**)或1μM JQ1(d日)与DMSO车辆控制相比。误差条表示一式三份实验平均值的平均值+/-标准误差。*P（P）*使用Welch t检验计算的值。

图4
BIM功能的恢复对人类T-ALL具有治疗作用。人T-ALL细胞系(一)ALL-SIL公司(b条)CCRF-CEM、(**c（c）**)MOLT4或(d日)用BIM BH3结构域的装订肽模拟物BIM SAHB处理PF382_A类（氨基酸146-166），或与携带失活R153D反极性突变的类似肽，在指定剂量下持续24小时。细胞活力由CellTiter Glo评估，并与DMSO对照组相比较。误差条表示一式三份实验平均值的平均值+/-标准误差。

图5
通过抑制MYC和PI3K-AKT通路诱导抗治疗性人类T-ALL的治疗性细胞凋亡。(一到d日)BEZ235（500 nM）、JQ1（1μM。早期凋亡细胞（膜联蛋白V阳性，7AAD-阴性）和晚期凋亡细胞（壁联蛋白V正，7AAD阳性）的数据分别显示，误差条表示每个凋亡亚群平均值的平均+/-标准误差。*P（P）*通过对所有凋亡细胞（早期+晚期）的合并数据进行双向方差分析计算值。在所有四个患者样本中，药物的效果最好是相加的；在0.10水平上，没有交互作用项具有统计学意义。

图6
的突变*bim公司*不会加速斑马鱼中MYC诱导的T-ALL的发病。(一)测试效果的实验设计*bim公司*从4-羟基三苯氧胺（4HT）中去除后MYC-ER下调后，MYC-诱导的T-ALL发病突变和肿瘤退行性变。(b条)根据中描述的实验分析斑马鱼的T-ALL发病一使用Kaplan-Meier方法计算无瘤生存率。和*P（P）*使用对数秩检验计算值。

图7
MYC失活后BIM介导T-ALL回归体内. (一和**c（c）**)一名代表*rag2:MYC-ER；抹布2:EGFP*双转基因，*bim公司*野生型斑马鱼，出现在T-ALL发病时(一)从4HT中取出后8周(**c（c）**). (b条和d日)一个*图2:MYC-ER；抹布2:EGFP*含有纯合子突变的双转基因斑马鱼*bim公司*，在T-ALL发病时显示(b条)以及从4-羟基他莫西芬中取出后8周(d日). (**e（电子）**)通过去除4-羟基三苯氧胺降低MYC后T-ALL持续性的定量。*P（P）*使用Kruskal-Wallis检验计算该值。(如果)提出模型来解释我们的发现。

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1. 张杰，丁磊，霍姆菲尔德L，吴刚，希特利SL，佩恩-特纳D，等。早期T细胞前体急性淋巴细胞白血病的遗传基础。自然。2012;481:157–163.-项目管理咨询公司-公共医学
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