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.2014年2月14日14时14分88秒。
doi:10.186/1471-2407-14-88。

体内肿瘤T1的变化可高度预测化疗的反应，并反映活肿瘤细胞的数量——一项小鼠临床前MR研究

克劳迪娅·韦登斯泰纳 1, 彼得·阿莱格里尼, 梅兰妮·斯特克尔·詹谢夫（Melanie Sticker-Jantscheff）, 文森特·罗曼内, 斯蒂芬·费雷蒂, 保罗·M·J·麦克希伊
附属公司

体内肿瘤T1的变化高度预测化疗的反应，并反映了存活肿瘤细胞的数量——一项针对小鼠的临床前MR研究

克劳迪娅·韦登斯泰纳等。 BMC癌症. .

摘要

背景：有效的化疗可迅速降低实体肿瘤中水质子（T1）的自旋-晶格弛豫，这种变化（ΔT1）通常先于肿瘤体积（TVol）的最终变化，并与之密切相关。为了了解ΔT1的生物学性质，我们对变构mTOR抑制剂依维莫司进行了体内和体外研究。

方法：通过核磁共振成像（MRI）对患有RIF-1肿瘤的小鼠进行研究，以确定TVol和T1，并通过核磁共振波谱（MRS）确定增殖标记物胆碱的水平和脂质凋亡标记物的水平，在每日服用溶媒或依维莫司（10 mg/kg）之前和5天（终点）之后。在终点，切除肿瘤，并对整个切片进行细胞和坏死定量分析，并对增殖抗原Ki67和裂解的胱天蛋白酶-3进行染色，作为细胞凋亡的测量。CD31染色法检测血管数（BV）。通过MRI对B16/BL6黑色素瘤荷瘤小鼠进行研究，以确定在类似依维莫司治疗下的T1。在终点，体外测量肿瘤的细胞生物发光。

结果：埃弗罗莫司阻断RIF-1肿瘤生长，显著降低肿瘤T1和总胆碱（Cho）水平，并增加作为细胞凋亡标志物的多不饱和脂肪酸。免疫组化显示，依维莫司降低了%Ki67+细胞，但不影响caspase-3凋亡、坏死、BV-数量或细胞密度。T1（ΔT1）的变化与TVol、Cho和%Ki67+的变化密切相关。在B16/BL6肿瘤中，依维莫司也降低T1，这与细胞生物发光有关；细胞活力的另一个标志。依维莫司对RIF-1肿瘤的受体-操作特征曲线（ROC）表明，ΔT1具有很高的敏感性和特异性（ROCAUC=0.84），这在相同肿瘤模型中的细胞毒性帕图普利中得到了证实（ROCAOC=0.97）。

结论：这些研究表明，ΔT1不是衡量细胞密度的指标，但反映了剩余存活和增殖肿瘤细胞数量的减少，这可能是由于细胞和组织破坏释放导致T1松弛的蛋白质和/或金属所致。ΔT1是反应的高度敏感和特异性预测因子。这种MRI方法提供了在临床肿瘤治疗期间对患者群体进行分层的机会。

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数字

图1
图1
埃弗罗莫司降低T1RIF-1肿瘤。用依维莫司（10 mg/kg/天）或载体治疗携带RIF-1肿瘤的C3H小鼠5天，并用质子自旋晶格弛豫（T1)在第0天和终点第5天对肿瘤患者进行测量。结果显示了每个肿瘤的单个值，n = 每个治疗组7个（A）和平均值 ± SEM分数变化ΔT1每次治疗（B），其中*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001，如图所示。面板C类&D类显示MRI衍生的T1前一个代表性RIF-1肿瘤的地图（箭头）（C）以及之后（D）依维莫司治疗。
图2
图2
埃弗罗莫司降低Cho/H2RIF-1肿瘤的O比率。用依维莫司（10 mg/kg/天）或载体治疗携带RIF-1肿瘤的C3H小鼠5天，并测定总胆碱与（未抑制）水的比率（Cho/H2O） 在第0天和终点第5天测量肿瘤中的表达。面板A类显示了1用依维莫司治疗前后典型RIF-1肿瘤的H-MRS谱。图表显示了每个肿瘤的单个值，n = 每个治疗组7个（B）和平均值 ± SEM分数变化ΔCho/H2每次治疗O（C），其中*p < 0.05，如图所示。
图3
图3
依维莫司或载体治疗后RIF-1肿瘤的免疫组织化学。用载体治疗携带RIF-1肿瘤的C3H小鼠(A类，左栏）或依维莫司10mg/kg/天(B类，右栏）在献祭前5天（n = 每组7人）。按照方法所述，切除肿瘤并制备免疫组织化学。扫描了整个截面。Ki67染色切片，每种治疗中的一个代表性肿瘤（比例尺 = 1 mm）如第1行所示。活体肿瘤组织用红色勾勒，坏死区域用星号标记。Ki67阳性细胞百分比分别为46%和26%，肿瘤总面积为43.9 mm2（8%坏死）和22.4毫米2（19%坏死）。Ki67染色放大切片（比例尺 = 50μm），裂解caspase-3（CASP3，比例尺 = 25μm）和CD31（比例尺 = 25μm）分别显示在下面的第2、3和4行中。两组之间在细胞凋亡（CASP-3染色）和血管密度（CD31染色）方面没有差异。
图4
图4
依维莫司或载体治疗RIF-1肿瘤后生物标记物的相互关系。图表A-C公司显示T的分数变化与相关r和p值之间的皮尔逊相关性1（ΔT1)肿瘤体积分数变化（ΔTVol），总胆碱分数变化（△Cho/H2O） ，以及依维莫司或载体治疗5天后Ki67阳性细胞的百分比（n = 7只/组）。
图5
图5
ΔT的敏感性和特异性1用于RIF-1肿瘤模型中的依维莫司和帕托普利隆化疗。A类将携带RIF-1肿瘤的C3H小鼠用依维莫司（10 mg/kg/天）或载体治疗5天，并用TVol和质子自旋晶格弛豫（T1)在第0天和终点第5天（n = 第0天每组15人）。在依维莫司组中，有一只小鼠在终点和T1第5天，另一只老鼠的测量失败。结果显示TVol（ΔTVol）的变化（左面板）和T的分数变化1（ΔT1)（右侧面板）用于第5天的每次治疗，其中**p < 0.01，***p < 0.001，如图所示。ROC图1——仅用依维莫司治疗肿瘤的特异性与敏感性，具有AUC = 0.84; 虚线是等效线，其中AUC = 0.5.B类对携带RIF-1肿瘤的C3H小鼠进行patupilone（3、5或6 mg/kg静脉推注一次）或赋形剂和TVol和T1在第0天和终点第7天（n = 每组8个）。在一些小鼠中，T1无法始终确定，因此只有n个 = 每组6或7人进行分析。结果显示ΔTVol（左侧面板）和ΔT1（右侧面板）用于第7天的每个治疗，其中***p < 0.001，如图所示。ROC图1——不同剂量的patupilone治疗肿瘤的特异性与敏感性，AUC = 0.97；虚线是等效线，其中AUC = 0.5.
图6
图6
埃弗罗莫司降低T1以及宫颈B16/BL6黑色素瘤转移的生物发光。将携带B16/BL6黑色素瘤的C57/BL6小鼠用依维莫司（10 mg/kg/天）或载体治疗6天，并用质子自旋晶格弛豫（T1)在第0天和终点第6天对肿瘤患者进行测量。按照方法所述，移除并提取淋巴结以测量生物发光（BioL）。结果显示平均值 ± SEM和个体T1值（A）和生物发光（C）T的分数变化1（ΔT1)用于治疗（B）以及BioL和ΔT之间的Pearson相关性（以及相关r和p值）1（D），其中**p < 0.01，***p < 0.001，如图所示。
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