Angiotensin-converting enzyme overexpression in myelomonocytes prevents Alzheimer's-like cognitive decline

doi:10.1172/JCI66541

.2014年3月；124(3):1000-12.

doi:10.1172/JCI66541。

骨髓单核细胞血管紧张素转换酶过度表达预防阿尔茨海默病样认知功能下降

肯尼思·伯恩斯坦, 约瑟夫·科罗尼奥, 布伦达·C·萨伦比德斯, 朱莉娅·谢恩, 林赛·佩利西尔, Dahabada H J Lopes公司, 坎达普·H·沙阿, 艾伦·A·伯恩斯坦, Dieu-Trang Fuchs公司, 杰夫·J·Y·余, 迈克尔·范, 基思·L·布莱克, 肖振申, 塞巴斯蒂安·富克斯, 玛雅·科罗尼奥·哈马奥伊

PMID： 24487585
预防性维修识别码：项目经理3934162
内政部： 10.1172/JCI66541

骨髓单核细胞血管紧张素转换酶过度表达预防阿尔茨海默病样认知功能下降

肯尼思·伯恩斯坦等。临床研究杂志. 2014年3月.

.2014年3月；124(3):1000-12.

doi:10.1172/JCI66541。

作者

肯尼斯·伯恩斯坦, 约瑟夫·科罗尼奥, 布伦达·C·萨伦比德斯, 朱莉娅·谢恩, 林赛·佩利西尔, Dahabada H J Lopes公司, 坎达普·H·沙阿, 艾伦·A·伯恩斯坦, Dieu-Trang Fuchs公司, Jeff J-Y余, 迈克尔·范, 基思·L·布莱克, 肖振申, 塞巴斯蒂安·富克斯, 玛雅·科罗尼奥·哈马奥伊

PMID： 24487585
预防性维修识别码：项目经理3934162
内政部： 2017年10月10日/JCI66541

摘要

阿尔茨海默病（AD）患者的认知功能下降与大脑淀粉样β蛋白（Aβ）水平升高有关，尤其是神经毒性Aβ（1-42）。血管紧张素转换酶（ACE）可降解Aβ（1-42），ACE在骨髓单核细胞中的过度表达可增强其免疫功能。为了检测靶向ACE过度表达对AD的影响，我们将使用c-fms启动子在骨髓单核细胞中过度表达ACE的ACE（10/10）小鼠与转基因APP（SWE）/PS1（ΔE9）AD小鼠模型进行杂交⁺). 从这些AD中评估脑组织⁺ACE（10/10）小鼠在7个月和13个月时显示，与AD小鼠相比，可溶性和不溶性脑Aβ（1-42）的水平均降低⁺ 老鼠。此外，斑块负荷和星形胶质细胞增生症都显著减少。服用ACE抑制剂雷米普利增加AD患者的Aβ水平⁺ACE（10/10）小鼠与ACE依赖性血管扩张剂肼屈嗪诱导的水平的比较。总的来说，AD⁺ACE（10/10）小鼠的脑过滤细胞较少，这与AD相关病理学降低一致，尽管ACE过度表达的巨噬细胞大量存在并吞噬Aβ斑块。在11个月和12个月大时⁺ACE（10/WT）和AD⁺根据基于迷宫的行为测试评估，ACE（10/10）小鼠的认知能力实际上与非AD小鼠相当。我们的数据表明，免疫反应增强，加上催化活性ACE的骨髓单核细胞表达增加，可以防止AD小鼠模型的认知功能下降。

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数字

**图1。骨髓单核细胞中靶向ACE过度表达与Aβ斑块负荷减少相关。**
(A类)AD石蜡切片的显微照片⁺王牌^{重量/重量}和AD⁺王牌^10/10使用mAb 6F/3D和标准免疫组织化学技术标记人Aβ的大脑。所有小鼠均为255天（8.5个月）大。AD公司⁺对ACE进行WT的小鼠，扣带回皮质和海马区均出现大量Aβ斑块。相反，AD⁺ACE小鼠^10/10aβ斑块数量显著减少。n个=每组4人。(B类)用抗人AβmAb 6E10（红色）和与原纤维Aβ结合的Thio-S（绿色）对7至8个月大小鼠的甲醛固定脑切片进行共标记。比例尺：100μm。切片用免疫荧光研究(B类)并定量评估大脑皮层和海马的Aβ斑块面积(C类和D类). 显示了单个小鼠以及组平均值和SEM的数据。AD患者平均斑块面积减少的百分比⁺表明ACE 10等位基因的小鼠杂合或纯合子与ACE的小鼠WT相比。一个或两个ACE 10等位基因的存在显著减少了斑块面积。AD公司⁺王牌^10/10老鼠的斑块比AD少⁺王牌^10/重量老鼠，但这只达到了*P（P）*< 0.05 (D类，左右面板），未显示。n个=7–10只小鼠用于6E10染色，5–7只小鼠用于Thio-S染色**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.001; ****P（P）*< 0.0001.

**图2。AD患者血管周围Aβ沉积⁺王牌^10/重量和AD⁺王牌^10/10老鼠。**
(A类)AD石蜡切片的显微照片⁺王牌^{重量/重量}和AD⁺王牌^10/10使用兔多克隆抗体AB2539和基于标准过氧化物酶的技术标记人Aβ的大脑皮层（8.5个月大的小鼠）。AD公司⁺王牌^10/10小鼠出现血管周围Aβ沉积。(B类)基于荧光的免疫组织化学和Thio-S染色的代表性图像。将7-8月龄小鼠的PFA固定海马切片与Thio-S（绿色）、抗CD31（红色）、EC标记物和6E10 mAb（蓝色）共标记。Thio-S信号也以灰度显示（下部面板）。比例尺：10μm。(C类)血管周围硫代硫的定量⁺使用连续的冠状切片对海马体的血管区域进行测量。显示了单个小鼠、组平均值和SEM的数据，以及平均斑块面积减少的百分比。AD患者血管周围Aβ沉积显著减少⁺王牌^10/重量小鼠与AD组比较⁺王牌^{重量/重量}小鼠或AD⁺王牌^10/10老鼠。AD之间无统计学差异⁺王牌^10/10和AD⁺王牌^{重量/重量}老鼠。n个=每组10–12只小鼠****P（P）*< 0.0001.

**图3。AD患者星形胶质细胞增生减少⁺王牌^10/10和AD⁺王牌^10/重量老鼠。**
用抗星形胶质细胞特异性胶质纤维酸性蛋白（GFAP；黄色）的多克隆抗体对7-8月龄小鼠的冠状脑切片进行染色。切片用DAPI（蓝色）对细胞核进行复染。(A类)冠状脑切片的荧光显微照片显示AD患者皮层GFAP染色减少⁺ACE 10等位基因杂合或纯合的小鼠（AD⁺王牌^10/重量和AD⁺王牌^10/10). 为了便于查看，面板的底部A类以灰度显示GFAP通道。比例尺：100μm。(B类)进行定量分析以测量GFAP⁺7至8个月大的小鼠的面积和细胞数量。显示了单个小鼠以及组平均值和SEM的数据。箭头表示组平均值与AD相比的减少百分比⁺王牌^{重量/重量}老鼠。ACE 10等位基因杂合或纯合的小鼠明显减少了星形胶质细胞增生症。(C类)对13个月大的小鼠进行了类似的星形胶质细胞增生症分析。即使在这个年龄，AD⁺王牌^10/10小鼠的GFAP显著减少⁺反应性星形胶质细胞比AD⁺王牌^{重量/重量}老鼠。n个=每组5-7只小鼠**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.001; ****P（P）*< 0.0001.

**图4。AD患者可溶性Aβ水平降低⁺王牌^10/10和AD⁺王牌^10/重量老鼠。**
(A类–C类)可溶性人Aβ的ELISA测定_1–42在AD的大脑中⁺和AD^–显示ACE基因型的小鼠。在5个月龄、7个月龄和13个月龄时对各组小鼠进行评估。(D类)可溶性人Aβ的ELISA测定_1–40从公元7个月大开始⁺王牌^{重量/重量}，公元⁺王牌^10/重量、和AD⁺王牌^10/10老鼠。显示了单个小鼠以及组平均值和SEM的数据。箭头表示与AD相比，组平均值减少的百分比⁺王牌^{重量/重量}老鼠。图中还显示了Aβ的绝对减少量_1–42在AD中发现（23 pg、109 pg和324 pg）⁺王牌^10/10小鼠与同等年龄AD小鼠的比较⁺王牌^{重量/重量}老鼠。两种Aβ的可溶性水平_1–42和Aβ_1–40AD发病率较低⁺王牌^10/10小鼠比AD⁺王牌^{重量/重量}小鼠，如Aβ的绝对减少所证明_1–42水平。AD之间的差异⁺王牌^10/10和AD⁺王牌^{重量/重量}小鼠随着年龄增长而增加。n个=每组5-14只小鼠**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.001.

**图5。ACE抑制对AD患者脑内Aβ水平的影响⁺王牌^10/10老鼠。**
(A类)13个月大AD的代表性海马显微照片⁺王牌^{重量/重量}和AD⁺王牌^10/10小鼠和AD⁺王牌^10/10用雷米普利或肼屈嗪（Hydralazi）治疗小鼠60天。切片用抗人Aβ抗体6E10（绿色）、抗GFAP（红色）和DAPI（蓝色）染色。下部面板以灰度显示6E10通道。比例尺：50μm。(B类)皮层和海马区6E10阳性免疫反应斑块面积的定量分析。显示了单个小鼠、组平均值和SEM的数据。与AD患者相比，雷米普利对ACE的抑制显著增加了斑块面积⁺王牌^10/10小鼠或AD⁺王牌^10/10用肼屈嗪治疗的小鼠。(C类和D类)公元三十个月大⁺王牌^10/10用雷米普利或肼屈嗪治疗小鼠28天（黑三角形）或60天（黑钻石）。不溶性人Aβ的测定_1–42通过ELISA(C类)第28天，接受雷米普利治疗的小鼠与接受肼屈嗪治疗的小鼠之间没有差异。然而，60天后，用雷米普利治疗的小鼠的不溶性Aβ显著升高_1–42与肼屈嗪治疗组相比的水平。可溶性Aβ的分析_1–42ELISA检测水平(D类)在AD的第28天和第60天，大脑水平都显著升高⁺王牌^10/10雷米普利治疗小鼠与Aβ的比较_1–42用肼屈嗪治疗的同等年龄小鼠的水平。用雷米普利或肼屈嗪治疗60天的小鼠C类和D类那些是在A类和B类. **P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.001.

**图6。浸润的单核细胞与Aβ斑块和细胞摄取Aβ越来越相关。**
(A类–F类)7月龄小鼠海马和皮层斑块的荧光显微照片。切片免疫标记ACE（绿色）、CD45（红色）、人类Aβ（4G8；青色）和细胞核（DAPI；蓝色）。A类–D类显示合成图片和来自各个颜色通道的图像。(A类)在AD中⁺王牌^{重量/重量}大脑中，斑块通常较大，由高度聚集的Aβ组成。CD45型^你好王牌^洛细胞与淀粉样斑块共定位。(B类和C类)在AD中⁺王牌^10/10小鼠，斑块通常较小，且具有更弥散的形态。CD45型^你好王牌^你好浸润性单核细胞衍生巨噬细胞更常见于淀粉样斑块附近。ACE也由常驻CD45在大脑中表达^本地的王牌^你好小胶质细胞。在AD中⁺王牌^10/10小鼠浸润性单核细胞表达高水平ACE（箭头）。(D类)AD的皮层区域⁺王牌^10/重量小鼠表现出CD45增加^你好王牌^你好淀粉样病变部位浸润的巨噬细胞。CD45的克隆化^你好王牌^你好观察到细胞和细胞内Aβ免疫反应性（插入箭头），表明细胞摄取Aβ。(E类和F类)中装箱区域的扩大A类和B类(F类)在AD中⁺王牌^10/10斑块区、巨噬细胞（MΦ）和小胶质细胞（MG）过度表达ACE。斑块相关CD45对Aβ（白色）的内化作用^你好王牌^你好观察到巨噬细胞。(**G公司**)多通道图像显示血源性IBA1的招募⁺（绿色）CD45^你好（红色）巨噬细胞至6E10⁺AD中的斑块（青色）⁺王牌^10/10大脑。比例尺：10μm。(**H（H）**)IBA1定量⁺CD45型^你好免疫反应区。(我)IBA1的比率⁺CD45型^你好6E10免疫反应区的面积显示AD中每个斑块面积的巨噬细胞数量显著增加（2.3倍⁺王牌^10/10与AD中观察到的情况相比⁺王牌^{重量/重量}老鼠**P（P）*< 0.05.

**图7。11个月大AD患者认知功能的保留⁺王牌^10/重量和AD⁺王牌^10/10老鼠。**
户外测试评估门诊(A类)和养育(B类)行为。未观察到显著差异。(C类–F类)巴恩斯迷宫空间学习和记忆评估。(C类)在训练和获取阶段，老鼠在寻找和进入逃生箱方面变得更加高效，从而减少了逃生潜伏期。双向方差分析显示基因型之间存在显著差异(*P（P）*=0.0042）。对个体第1-4天的单因素方差分析表明，基因型之间没有显著差异。(D类)在休息2天后的第7天进行记忆保持测试。AD之间平均延迟的减少⁺王牌^10/重量和AD⁺王牌^10/10与AD相比，小鼠分别为67%和64%⁺王牌^{重量/重量}老鼠。AD之间无统计学差异⁺王牌^10/重量或AD⁺王牌^10/10小鼠与野生型小鼠。(E类和F类)在逆转阶段（第8天和第9天），改变逃生盒的位置，并测量逃生潜伏期。(E类)通过双向方差分析的数据分析表明，基因型之间存在显著差异(*P（P）*< 0.0001). 第8天和第9天的单因素方差分析显示AD之间存在显著差异⁺王牌^{重量/重量}和其他组.同样，AD之间没有统计学差异⁺王牌^10/重量或AD⁺王牌^10/10小鼠和WT小鼠。(F类)第9天，AD之间的平均潜伏期显著降低⁺王牌^10/重量或AD⁺王牌^10/10与AD组相比，小鼠分别为66%和50%⁺王牌^{重量/重量}老鼠。n个=每组6-10只小鼠**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.001; ****P（P）*<0.0001。

**图8。12个月大的AD患者的保留认知能力⁺王牌^10/10老鼠。**
评估流动性的开放式场地测试(A类)和养育(B类)行为。仅AD的动态计数⁺王牌^{重量/重量}与AD对比^–王牌^{重量/重量}小鼠差异显著。(C类–F类)巴恩斯迷宫评估空间学习和记忆遵循与图7相同的协议。(C类)通过双向方差分析对第1-4天进行的分析表明，基因型之间存在显著差异(*P（P）*< 0.0001). 用单因素方差分析法对各日数据进行分析，结果显示AD与⁺王牌^{重量/重量}和AD⁺王牌^10/10老鼠。AD之间没有显著差异⁺王牌^10/10小鼠和两组非AD对照小鼠。(D类)休息2天后，在第7天评估记忆力。AD之间平均潜伏期的减少有58%的差异⁺王牌^10/10和AD⁺王牌^{重量/重量}老鼠。AD之间无统计学差异⁺王牌^10/10小鼠和两个非AD对照组。(E类和F类)在反转阶段，逃逸盒的位置被改变，逃逸潜伏期被测量。通过双向方差分析的数据分析表明，基因型之间存在显著差异(*P（P）*< 0.0001). 同样，AD之间没有统计学差异⁺王牌^10/10小鼠和两个对照组。在第8天，通过单因素方差分析未观察到显著差异。第9天的数据分析显示AD之间存在显著差异⁺王牌^{重量/重量}小鼠和其他组。AD组平均潜伏期减少50%⁺王牌^{重量/重量}和AD⁺王牌^10/10老鼠。n个=每组10–11只小鼠**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.001; ****P（P）*< 0.0001.

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