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.2014年1月27日；12(2):700-18.
doi:10.3390/md12020700。

海绵状球菌次级代谢产物保护皮层神经元线粒体功能免受氧化应激

玛塔·莱洛斯 1, 乔恩·阿桑切斯 2, 伊娃·阿隆索 三, 穆斯塔法·E·拉特布 4, 瓦尔·胡森（Wael E Houssen） 5, 雷纳·埃贝尔 6, 马塞尔·贾斯帕斯 7, Amparo阿方索 8, 路易斯·博塔纳 9
附属公司

海绵状球菌次级代谢产物保护皮层神经元线粒体功能免受氧化应激

玛塔·莱洛斯等。 Mar药物. .

摘要

海洋生境为药物开发提供了大量的结构双向生物活性化合物。多年来，人们对海绵体进行了研究，发现海绵体是这些生物活性化学物质的丰富来源。本研究旨在利用体外氧化应激模型评估从海绵菌中分离的六种二萜衍生物对线粒体功能的活性。测试化合物包括Gracilins（A、H、K、J和L）和四氢萘磺酰脲-1。化合物与过氧化氢共孵育12小时，以确定其保护能力，并评估其对凋亡标记物和Nrf2/ARE通路的影响。结果表明，藤黄素可保护神经元免受氧化损伤，尤其是四氢苯磺酰脲-1具有完全的神经保护活性。氧化应激与线粒体功能障碍相关，进而与帕金森病、阿尔茨海默病、弗里德雷希共济失调或肌萎缩性侧索硬化症等神经退行性疾病相关。这种对氧化条件的神经保护作用表明，这些代谢物可能是神经退行性疾病药物开发中有趣的候选药物。

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数字

图1
图1
海绵菌属化合物结构：纤维素酶J(A类)；葛兰素K(B)；纤维素酶H(C类)；纤维素酶A(D类)；纤维素酶L(E类)；和四氢aplysulphurin-1(F类).
图2
图2
氧化应激在体外模型。(一)H（H）2O（运行）2MTT检测治疗12 h后初级皮层神经元的诱导细胞毒性。数据以非处理控制的百分比表示；(b条)200µM H对神经元细胞的保护2O（运行）2结果以未处理对照组的百分比表示，并与200µM H处理的细胞进行比较2O（运行）2.数据为三个独立实验的平均值±SEM（一式三份）。将数值与H进行比较2O（运行）2ANOVA统计分析和事后Dunnett分析的阳性对照t吨测试。*(第页< 0.05), ** (第页<0.01）和***(第页< 0.001).
图3
图3
化合物C和F在氧化应激条件下保护神经元膜的完整性。通过乳酸脱氢酶（LDH）测定研究细胞膜完整性，C和F化合物处理的神经元细胞活力增加。皮层神经元与200µM H共同孵育2O（运行）2以及1和0.1µM的化合物。图中所示的化合物C和F是唯一能够避免LDH释放的化合物。所有值均以未处理对照（Ctl）的百分比显示，并与用200µM H处理的细胞进行比较2O（运行）2采用ANOVA统计分析，然后采用事后Dunnett’st吨测试。*(第页< 0.05), ** (第页<0.01）和***(第页< 0.001). 数据为三次或三次以上独立实验的平均值±SEM。
图4
图4
海绵菌属化合物在氧化应激情况下对线粒体功能和∆Ψm的影响。(一)MTT法评估线粒体功能，用A、C、D、E和F化合物孵育的皮层神经元细胞活力增强；(b条)进行TRMR分析以分析∆Ψm，化合物D和F保持膜电位。所有数值均以未处理对照的百分比显示，并与200µM H处理的细胞进行比较2O（运行）2采用ANOVA统计分析，然后采用事后Dunnett’st吨测试。*(第页< 0.05), ** (第页<0.01）和***(第页< 0.001). 数据为三次或三次以上独立实验的平均值±SEM。
图5
图5
海绵菌属这些化合物在氧化应激条件下保持活性氧和谷胱甘肽水平。(一)用DCFH-DA反应分析活性氧的产生，所有化合物都会在压力控制下降低活性氧；(b条)通过ThiolTracker™Violet染料测定GSH，维持用化合物B和E处理的神经元的基础水平。在两种测定中，ROS和GSH，化合物与200µM H共同孵育2O（运行）2温度为1和0.1µM。数据以非处理对照的百分比表示，并与200µM H处理的细胞进行比较2O（运行）2采用ANOVA统计分析，然后采用事后Dunnett’st吨测试。*(第页< 0.05), ** (第页<0.01）和***(第页< 0.001). 数值为三次或三次以上独立实验的平均值±SEM。
图6
图6
通过产生的Thapsigargin（Tg）阻断FCCP抑制内质网排空后诱导的细胞质钙进入海绵菌属化合物。(一)条形直方图表示最大Ca2+离子恢复后观察到进入。这些化合物阻断Tg诱导的FCCP钙进入效应的效力为C>E>F>D；(b条)钙的化合物C效应2+塔普西格金诱导内质网释放FCCP与化合物C、D、E和F预处理细胞之间存在显著差异。
图7
图7
的影响海绵菌属抑制胱天蛋白酶-3活性的化合物(一)和表达式(b条)，用作凋亡标记。对0.5µM STS和化合物在1和0.1µM温度下进行共培养，然后测量caspase-3活性和细胞溶质水平。与仅用STS处理的神经元相比，1µM的化合物D和E抑制了这种活性和表达。活性值显示在RFU中，表达数据以caspase-3/actin的比率表示，并与用0.5µM STS处理的细胞进行比较。结果通过ANOVA和事后Dunnett’s进行统计分析t吨测试与STS治疗，*(第页<0.05）和**(第页< 0.01). 数据是三个或更多独立实验的平均值±SEM。
图8
图8
Nrf2易位的诱导海绵菌属化合物。在与化合物孵育6小时的神经元裂解物中测量Nrf2水平(一)细胞核和(b条)细胞溶质结果呈分离状态。核样品的Nrf2用Lamin B1标准化，细胞溶质裂解物用Actin标准化，bar代表比率。结果通过ANOVA和事后Dunnett’s进行统计分析t吨测试，与各自的控制进行比较。*(第页<0.05）和**(第页< 0.01). 数据是三个或更多独立实验的平均值±SEM。
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