Cell-type-specific roles for COX-2 in UVB-induced skin cancer

doi:10.1093/carcin/bgu020

.2014年6月；35(6):1310-9.

doi:10.1093/carcin/bgu020。 Epub 2014年1月27日。

COX-2在UVB诱导的皮肤癌中的细胞类型特异性作用

京郊¹, 卡罗尔·米库利克², 石川富雄^三, 克拉拉·马扎尔⁴, 达伦·S·杜姆劳⁵, 爱德华·A·丹尼斯⁵, 苏珊·M·费舍尔², 哈维·赫希曼⁶

附属公司

¹美国加州大学洛杉矶分校分子与医学药理学系和生物化学系，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编：90095。
²美国德克萨斯州史密斯维尔市德克萨斯大学安德森癌症中心科学园分子致癌系，邮编78957。
^三金泽大学癌症研究所遗传学系，金泽920-1192，日本。
⁴美国加州大学洛杉矶分校病理学和实验医学系，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编：90095。
⁵美国加州大学圣地亚哥分校化学与生物化学系，邮编：92093。
⁶美国加州大学洛杉矶分校分子与医学药理学系和生物化学系，hherschman@mednet.ucla.edu。

PMID： 24469308
预防性维修识别码：项目经理4043244
内政部： 10.1093/癌/bgu020

COX-2在UVB诱导的皮肤癌中的细胞类型特异性作用

京郊等。致癌作用. 2014年6月.

.2014年6月；35(6):1310-9.

doi:10.1093/carcin/bgu020。 Epub 2014年1月27日。

作者

京郊¹, 卡罗尔·米库利克², 石川富雄^三, 克拉拉·马扎尔⁴, 达伦·S·杜姆劳⁵, 爱德华·A·丹尼斯⁵, 苏珊·M·菲舍尔², 哈维·赫希曼⁶

附属公司

¹美国加州大学洛杉矶分校分子与医学药理学系和生物化学系，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编：90095。
²美国德克萨斯州史密斯维尔市德克萨斯大学安德森癌症中心科学园分子致癌系，邮编78957。
^三日本金泽920-1192，金泽大学癌症研究所遗传学部。
⁴美国加州大学洛杉矶分校病理学和实验医学系，加利福尼亚州洛杉矶市，邮编：90095。
⁵美国加州大学圣地亚哥分校化学与生物化学系，邮编：92093。
⁶美国加州大学洛杉矶分校分子与医学药理学系和生物化学系，邮编90095，hherschman@mednet.ucla.edu。

PMID： 24469308
预防性维修识别码：项目经理4043244
内政部： 10.1093/癌/bgu020

摘要

在人类肿瘤和小鼠模型中，环氧合酶-2（COX-2）水平经常与肿瘤发展/负担相关。除了固有的肿瘤细胞表达外，COX-2还经常存在于肿瘤微环境的成纤维细胞、肌成纤维细胞和内皮细胞以及浸润免疫细胞中。内源性癌细胞COX-2的表达被认为是肿瘤促进/进展所需的前列腺素的众多来源之一。虽然COX-2抑制和COX-2基因的整体缺失都可以改善紫外线B（UVB）诱导的SKH-1小鼠皮肤肿瘤的发生，但这两种操作都不能阐明肿瘤发生需要COX-2表达的细胞类型；两者都能消除所有细胞中的COX-2活性。为了解决这个问题，我们创建了Cox-2（flox/flox）小鼠，其中Cox-2基因可以通过靶向Cre重组酶表达以细胞类型特异的方式消除。SKH-1 Cox-2（flox/flox）皮肤上皮细胞中Cox-2缺失；紫外线照射后，K14Core（+）小鼠皮肤增生减少，细胞凋亡增加。靶向上皮细胞Cox-2缺失还导致肿瘤发生率、频率、大小和增殖率降低，肿瘤细胞分化改变，肿瘤血管化减少。此外，Cox-2（flox/flox）；K14Core（+）乳头状瘤未发展为鳞状细胞癌。相反，SKH-1 Cox-2（flox/flox）中Cox-2缺失；LysMCre（+）髓系细胞对UVB肿瘤诱导无影响。我们得出结论：（i）固有上皮COX-2活性在UVB诱导的皮肤癌中起主要作用，（ii）巨噬细胞/髓样COX-2在UVB-诱导的皮肤肿瘤中不起作用，以及（iii）可能存在另一个COX-2依赖性前列腺素源，驱动UVB皮肤肿瘤诱导，或者可能存在COX-2非依赖性途径UVB诱发的皮肤癌。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
表皮细胞特异性*考克斯-2*基因缺失可减少UVB诱导的小鼠皮肤乳头状瘤形成。(A类)UVB诱导的皮肤乳头状瘤的连续切片*考克斯-2* ^{flox/flox公司}对小鼠进行H&E、COX-2表达和F4/80表达染色。箭头表示F4/80和COX-2阳性表达的细胞。(B类)*考克斯-2* ^{flox/flox公司}；*K14芯* ⁺老鼠(n个=25）和*考克斯-2* ^{flox/flox公司}室友(n个=30）进行UVB照射的皮肤癌诱导，如材料和方法中所述。(C类)紫外线照射乳头状瘤上皮细胞*考克斯-2* ^{flox/flox公司}小鼠表达COX-2。相比之下，紫外线照射的乳头状瘤上皮细胞*考克斯-2* ^{flox/flox公司} *；K14芯* ⁺小鼠不表达COX-2。

**图2。**
髓样细胞特异性*考克斯-2*基因缺失对UVB诱导的小鼠皮肤乳头状瘤的形成没有影响。(A类)紫外线照射诱导皮肤肿瘤*考克斯-2* ^{flox/flox公司} *；LysMCre公司* ⁺老鼠(n个=31）和*考克斯-2* ^{flox/flox公司}室友(n个= 37). (B类)紫外线照射乳头状瘤上皮细胞*考克斯-2* ^{flox/flox公司}UVB照射的小鼠和乳头状瘤上皮细胞*考克斯-2* ^{flox/flox公司} *；LysMCre公司* ⁺小鼠都表达COX-2。(C类)代表性乳头状瘤和鳞状细胞癌*考克斯-2* ^{flox/flox公司} *；K14芯* ⁺老鼠及其窝友*考克斯-2* ^{flox/flox公司}控件，和来自*考克斯-2* ^{flox/flox公司} *；LysMCre公司* ⁺老鼠和它们的室友控制组。每个方框中的数字是四组UVB照射小鼠中乳头状瘤（上部面板）和SCC（下部面板）的百分比。在肿瘤诱导32周时采集肿瘤进行组织学评估。

**图3。**
UVB照射可减少表皮细胞特异性小鼠的表皮增生*考克斯-2*基因缺失，但在UVB照射的骨髓细胞特异性小鼠中不受影响*考克斯-2*基因缺失。(A类)皮肤的H&E切片*考克斯-2* ^{flox/flox公司} *；K14芯* ⁺老鼠(n个=4）和他们的室友*考克斯-2* ^{flox/flox公司}老鼠(n个=4），并从皮肤*考克斯-2* ^{flox/flox公司} *；LysMCre公司* ⁺老鼠(n个=4）和同窝的人*考克斯-2* ^{flox/flox公司}老鼠(n个=4）在单次UVB照射后显示的时间。紫外线照射后，*考克斯-2* ^{flox/flox公司} *；K14核心* ⁺与同窝小鼠相比，小鼠表皮增生减少*考克斯-2* ^{flox/flox公司}老鼠。(B类)表皮厚度的量化。误差条为标准偏差*.**P（**P）*< 0.01. 比例尺：50µm。

**图4。**
上皮细胞特异性SKH-1小鼠COX-2表达和DNA损伤的测定*考克斯-2*基因缺失和它们的配偶控制。(A类)SKH-1滤泡间表皮中COX-2蛋白的表达*考克斯-2* ^{flox/flox公司} *；K14芯* ⁺老鼠(n个=3）和他们的室友*考克斯-2* ^{flox/flox公司}老鼠(n个=3）单次UVB照射后。右边的图表显示了COX-2阳性上皮细胞百分比的量化。左侧的面板显示了照射72小时后细胞的免疫组织化学（IHC）结果，即本实验中COX-2最大表达的时间。(B类)SKH-1滤泡间表皮中的γH2AX考克斯-2 ^{flox/flox公司} *；K14芯* ⁺老鼠(n个=3）和他们的室友*考克斯-2* ^{flox/flox公司}老鼠(n个=3）单次UVB照射后。右图显示了γH2AX阳性滤泡间上皮细胞百分比的定量。左边的面板显示了辐照24小时的细胞的IHC结果。(C）SKH-1滤泡间表皮中p53蛋白的表达*考克斯-2* ^{flox/flox公司} *；K14芯* ⁺老鼠(n个=3）和他们的室友*考克斯-2* ^{flox/flox公司}老鼠(n个=3）单次UVB照射后。右图显示了p53阳性滤泡间上皮细胞百分比的定量。左边的面板显示了辐照24小时的细胞的IHC结果。比例尺：50µm。

**图5。**
表皮细胞特异性*考克斯-2*缺失不会减少上皮细胞增殖或增加UVB照射引起的基底细胞过早分化，但会导致细胞凋亡增加。(A类)SKH-1皮肤中Ki67蛋白的表达*考克斯-2* ^{flox/flox公司} *；K14芯* ⁺老鼠及其窝友*考克斯-2* ^{flox/flox公司}单次UVB照射后的小鼠。右图显示了Ki67阳性基底上皮细胞百分比的量化。左边的面板显示了辐照72小时的细胞的IHC结果(B类)SKH-1皮肤中K1蛋白的表达*考克斯-2* ^{flox/flox公司} *；K14芯* ⁺老鼠及其窝友*考克斯-2* ^{flox/flox公司}单次UVB照射后的小鼠。右图显示了K1阳性基底上皮细胞百分比的量化。左边的面板显示了辐照72小时的细胞的IHC结果(C类)SKH-1滤泡间表皮裂解Caspase-3蛋白的表达*考克斯-2* ^{flox/flox公司} *；K14芯* ⁺老鼠及其窝友*考克斯-2* ^{flox/flox公司}单次UVB照射后的小鼠。右边的图表显示了切割的Caspase-3阳性（凋亡细胞）上皮细胞百分比的量化。左边的面板显示了辐照24小时的细胞的IHC结果。误差线是标准偏差**P（P）*< 0.05. 比例尺：50µm。

**图6。**
UVB诱导的上皮细胞特异性小鼠肿瘤的肿瘤细胞增殖、分化和肿瘤血管化*考克斯-2*基因缺失。(A类)SKH-1肿瘤中Ki67蛋白的表达*考克斯-2* ^{flox/flox公司} *；K14芯* ⁺老鼠及其窝友*考克斯-2* ^{flox/flox公司}老鼠。左侧面板显示IHC结果。右图显示了Ki67阳性上皮细胞百分比的量化。(B类)SKH-1肿瘤中K1蛋白的表达*考克斯-2* ^{flox/flox公司} *; K14芯* ⁺老鼠及其窝友*考克斯-2* ^{flox/flox公司}老鼠。左侧面板显示IHC结果。右边的图表显示K1阳性上皮细胞百分比的量化。(C类)SKH-1肿瘤的血管化*考克斯-2* ^{flox/flox公司} *；K14芯* ⁺老鼠及其窝友*考克斯-2* ^{flox/flox公司}老鼠。左边的面板显示了CD31内皮抗原的IHC结果，概述了血管。右边的图表显示了每平方毫米肿瘤血管数量的量化。对于所有情况，每个符号表示单个肿瘤的测量值**P（P）*< 0.05. ***P（P）*< 0.01. 比例尺：50µm。

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