TFAP2C governs the luminal epithelial phenotype in mammary development and carcinogenesis

doi:10.1038/onc.2013.569

.2015年1月22日；34(4):436-44.

doi:10.1038/onc.2013.569。 Epub 2014年1月27日。

TFAP2C控制乳腺发育和癌变过程中的管腔上皮表型

附属公司

¹1] 美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学外科[2]美国爱荷华州爱荷华州大学放射肿瘤学系。
²美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学外科。
^三美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学病理学系。
⁴1] 美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学外科[2]美国爱荷华州爱荷华州大学放射肿瘤学系[3]美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学病理学系。
⁵1] 美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学外科[2]美国爱荷华州爱荷华州大学生物化学系。

PMID： 24469049
预防性维修识别码：项目经理4112181
内政部： 10.1038/onc.2013.569

TFAP2C控制乳腺发育和癌变过程中的管腔上皮表型

A R循环等。癌基因. 2015.

.2015年1月22日；34(4):436-44.

doi:10.1038/onc.2013.569。 Epub 2014年1月27日。

作者

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¹1] 美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学外科[2]美国爱荷华州爱荷华州大学放射肿瘤学系。
²美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学外科。
^三美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学病理学系。
⁴1] 美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学外科[2]美国爱荷华州爱荷华州大学放射肿瘤学系[3]美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学病理学系。
⁵1] 美国爱荷华州爱荷华市爱荷华大学外科[2]美国爱荷华州爱荷华州大学生物化学系。

PMID： 24469049
预防性维修识别码：项目经理4112181
内政部： 10.1038/onc.2013.569

摘要

乳腺癌的分子亚型以不同的基因表达模式为特征，这些基因表达模式可以预测预后和治疗反应。管腔型乳腺癌亚型由雌激素受体α（ERα）相关基因的表达定义，其中许多基因对转录因子激活蛋白2C（TFAP2C）直接反应。TFAP2C参与基因调节网络，控制外胚层发育期间的细胞生长和分化，并调节乳腺癌中ESR1/ERα和其他管腔细胞相关基因。TFAP2C已被确定为人类乳腺癌的预后因子，但其在致癌和乳腺发育过程中管腔细胞表型的建立和维持中的作用尚不明确。在此，我们证明了TFAP2C在维持人类乳腺癌管腔表型和影响正常乳腺发育过程中管腔细胞表型方面的关键作用。腔性乳腺癌细胞中TFAP2C的敲除诱导上皮-间质转化，其形态学和表型改变的特征是腔相关基因表达的丢失和基底相关基因表达随之增加。MMTV-Core驱动的小鼠乳腺上皮中TFAP2C的小鼠同源物Tcfap2c的条件性敲除促进了乳腺树的异常生长，导致CD24（hi）/CD49f（mid）管腔细胞数量减少，并伴随着成熟时CD24（mid”）/CD49（hi”基底细胞数量的增加。我们的结果确立了TFAP2C是维持人类乳腺癌管腔表型的关键转录调控因子。此外，Tcfap2c在乳腺发育过程中影响管腔细胞类型的发育。数据表明，TFAP2C在调节管腔特异性基因中具有重要作用，可能是乳腺癌可行的治疗靶点。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突：作者声明没有利益冲突。

数字

**图1。ChIP-SEQ证明TFAP2C与发光靶基因结合**
**答：。**MCF-7细胞用于选择管腔靶基因的ChIP-SEQ数据示例*GATA3、FBP1、FOXA1、MYB、RET、ESR1、KRT8*和*MUC1公司*表明TFAP2C与基因的调控区结合。数据还显示，TFAP2C与*CD44细胞*基因。y轴表示标准化覆盖率（每百万映射读取数）。完整的ChIP-SEQ数据集可用，注册号为GSE44257。B。与Basal基因表达簇相比，TFAP2C与夜视分化和ERα相关基因结合的偏好性分析总结。

**图2。膜细胞系中TFAP2C的敲除**
与非靶向（NT）siRNA相比，使用siRNA在MCF-7和T47-D细胞中敲除TFAP2C。**答：。**基因的相对RNA表达显示与NT siRNA的表达一致（线为1.0），并显示TFAP2C和管腔靶基因显著减少，CD44表达增加。B。蛋白质表达的Western blot显示，随着CD44表达的增加，TFAP2C和管腔基因的表达降低。**C、。**T47-D细胞的相对RNA表达与A组相同。D。用T47-D对C组的蛋白质表达进行Western blot。

**图3。TFAP2C诱导EMT的稳定击倒**
通过稳定表达靶向TFAP2C的shRNA（sKD-C）获得的MCF-7细胞克隆45与使用非靶向shRNA获得的细胞克隆（sKD-NT）进行比较。用于此图中所有数据的克隆是sKD-C-clone 45。**答：。**稳定细胞克隆中TFAP2A和TFAP2C的RT-PCR表达模式。B。细胞形态学使用400倍放大的亮场显微镜。**C、。**将sKD-NT与sKD-C细胞进行比较的表达阵列切片表明，细胞壁分化标记下调，间充质标记上调。D。Western blot显示AP-2蛋白的蛋白表达以及管腔分化和间充质标志物的示例。**E.公司。**通过对TFAP2C进行RT-PCR，CD44基因的相对表达显示sKD-C细胞中CD44 RNA增加，证实了A中的阵列和D中的蛋白。F类流式细胞术检测MCF7稳定细胞克隆中CD44/CD24亚群的分布表明CD44增加^+/你好/CD24型^−/低人口。

**图4。sKD-NT和sKD-C稳定细胞克隆的表达谱**
**答：。**与sKD-NT克隆相比，克隆45的sKD-C管腔相关基因的选定基因热图（p<0.01）。B。管腔标记基因的RNA表达归一化为sKD-C、克隆45和克隆46在sKD-NT细胞（1.0行）中的表达。**C、。**显示与sKD-NT细胞相比，sKD-C、克隆45和克隆46中管腔靶基因的蛋白质表达受到抑制的蛋白质印迹。D。sKD-C克隆45的选定基础基因热图（p<0.01）。**E.公司。**选择的基础基因的RNA表达归一化为sKD-C、克隆45和克隆46在sKD-NT细胞（1.0行）中的表达。**F、。**Western blot显示与sKD-NT细胞相比，sKD-C、克隆45和克隆46的选定基础基因的蛋白表达。经western blot证实，TFAP2C在sKD-C克隆46中的表达已被废除（注：图3所示的克隆45中TFAP2C的表达）。

**图5。整个乳腺——特定*Tcfap2c型*敲除鼠标**
**答：。**具有代表性的4-6周龄处女动物的整个乳腺。插图显示了整个腺体结构之间的质量差异，包括KO腺体中更多的端芽和更少的分支点。B。与对照组（wt/wt）相比，对整个坐骑的定量显示，KO（−/−）动物的TEB远端迁移减少，脂肪垫侵入减少，每组n=6个腺体，来自双尾Student T检验的统计数据。**C、。**与对照腺体（wt/wt）相比，KO（−/−）腺体中分枝点和末端芽的定量显示，末端芽结构增加，分枝点减少。N=每组6个腺体，来自双尾学生T检验的统计数据。

**图6。Tcfap2c基因敲除小鼠的免疫组织化学分析**
**答：。**6周龄处女对照小鼠和KO小鼠乳腺3的免疫组织化学分析。KO（Tcfap2c^−/−)腺体在管腔细胞群中表现出TCFAP2C活性的丧失，但在肌上皮基底细胞群中没有。对照组和KO组动物同一代表性导管的CK5和CK8染色显示肌上皮层的CK5染色和管腔细胞的CK8染色。最后一个小组注意到，KO动物的末端芽（TEB）结构中CK5染色，CK5阳性细胞增多。B。KO动物单细胞衬里乳腺导管结构中管腔细胞CK5染色的示例。**C、。**CK5染色的定量显示KO动物的数量有统计学上的增加。D。TEB结构CK5染色定量显示KO动物中CK5染色呈统计学增加；n=每组3只小鼠，数据来自10 TEB/只小鼠；p=0.01，学生t检验。

**图7。流式细胞术分析*Tcfap2c型*乳腺缺失**
**A/B。**来自不同窝仔的个体流式细胞仪的代表性图像。**答：。**CD31-、CD45-和Ter119-阴性（Lin−）细胞来源于从5只对照组和5只KO 10-12周龄成年动物收集的乳腺4。B。从对照动物和KO动物分离的单个乳腺的数据示例。对于FACS分析，对CD31-、CD45-和Ter119-阴性（Lin−）细胞进行门控。**C–E类。**基于所有实验的流式细胞术定量分析，包括汇总和单个乳腺数据。FACS流量数据的总数为五个对照（wt/wt）和五个KO（−/−）样本（一个FACS来自五个集合腺体，四个FACS则来自单个乳腺）。KO腺体细胞中可识别的管腔细胞在统计学上显著减少(C类)，可识别基底细胞显著增加(D类)以及管腔/基底比率的统计学显著降低(E类)；使用Student T检验进行统计分析。

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1. Gee JM、Eloranta JJ、Ibbit JC、Robertson JF、Ellis IO、Williams T等。浸润性乳腺癌中TFAP2C的过度表达与抗激素治疗反应较差和患者生存率降低相关。病理学杂志。2009;217:32–41。-公共医学
1. Friedrichs N、Jager R、Paggen E、Rudlowski C、Merkelbach-Bruse S、Schorle H等。非肿瘤性人类乳腺癌和乳腺癌中AP-2alpha和AP-2gamma的不同空间表达模式。Mod病理学。2005;18:431–438.-公共医学
1. McPherson LA，Baichwal VR，Weigel RJ.ERF-1作为AP2转录因子家族成员的鉴定。美国国家科学院1997；94:4342–4347.-项目管理咨询公司-公共医学
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[2] Friedrichs N，Steiner S，Buettner R，Knoepfle G。发育中胎儿人类乳腺中AP2alpha和AP2gamma的免疫组织化学表达模式。组织病理学。2007;51:814–823.-公共医学

[3] Gee JM、Eloranta JJ、Ibbit JC、Robertson JF、Ellis IO、Williams T等。浸润性乳腺癌中TFAP2C的过度表达与抗激素治疗反应较差和患者生存率降低相关。病理学杂志。2009;217:32–41。-公共医学

[4] Gee JM、Eloranta JJ、Ibbit JC、Robertson JF、Ellis IO、Williams T等。浸润性乳腺癌中TFAP2C的过度表达与抗激素治疗反应较差和患者生存率降低相关。病理学杂志。2009;217:32–41。-公共医学

[5] Friedrichs N、Jager R、Paggen E、Rudlowski C、Merkelbach-Bruse S、Schorle H等。非肿瘤性人类乳腺癌和乳腺癌中AP-2alpha和AP-2gamma的不同空间表达模式。Mod病理学。2005;18:431–438.-公共医学

[6] Friedrichs N、Jager R、Paggen E、Rudlowski C、Merkelbach-Bruse S、Schorle H等。非肿瘤性人类乳腺癌和乳腺癌中AP-2alpha和AP-2gamma的不同空间表达模式。Mod病理学。2005;18:431–438.-公共医学

[7] McPherson LA，Baichwal VR，Weigel RJ.ERF-1作为AP2转录因子家族成员的鉴定。美国国家科学院1997；94:4342–4347.-项目管理咨询公司-公共医学

[8] McPherson LA，Baichwal VR，Weigel RJ.ERF-1作为AP2转录因子家族成员的鉴定。美国国家科学院1997；94:4342–4347.-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Woodfield GW、Horan AD、Chen Y、Weigel RJ。TFAP2C通过多种雌激素信号途径控制乳腺癌细胞的激素反应。癌症研究2007；67:8439–8443.-公共医学

[10] Woodfield GW、Horan AD、Chen Y、Weigel RJ。TFAP2C通过多种雌激素信号途径控制乳腺癌细胞的激素反应。癌症研究2007；67:8439–8443.-公共医学

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