Clearance of senescent hepatocytes in a neoplastic-prone microenvironment delays the emergence of hepatocellular carcinoma

doi:10.18632/aging.100631

.2014年1月；6(1):26-34.

doi:10.18632/aging.100631。

清除肿瘤微环境中的衰老肝细胞可延缓肝细胞癌的发生

法比奥·马龙吉¹, 玛丽亚·保拉·塞拉, 马塞拉·西尼, 法布里奇奥·安吉乌斯, 埃齐奥·拉科尼

附属公司

PMID： 24464501
预防性维修识别码：项目经理3927807
内政部： 10.18632/第100631页

在易发生肿瘤的微环境中清除衰老的肝细胞可延缓肝细胞癌的发生

法比奥·马龙吉等。老龄化（纽约州奥尔巴尼市）. 2014年1月.

.2014年1月；6(1):26-34.

doi:10.18632/aging.100631。

作者

法比奥·马龙吉¹, 玛丽亚·保拉·塞拉, 马塞拉·西尼, 法布里奇奥·安吉乌斯, 埃齐奥·拉科尼

附属

¹意大利卡利亚里大学实验医学部生物医学系，邮编：09124。

PMID： 24464501
预防性维修识别码：项目经理3927807
内政部： 10.18632/第100631页

摘要

越来越多的证据表明，癌变取决于发生癌变的组织环境，这意味着后者可以作为预防或治疗策略的目标。我们测试了使衰老、易发生肿瘤的组织微环境重新正常化将对肿瘤疾病的出现产生调节作用的可能性。大鼠暴露于诱导肝细胞癌（HCC）的方案中。使用原位和同基因系统进行细胞移植，然后通过门静脉循环将800万个正常肝细胞输送给一组动物。肝细胞移植显著降低了癌前病变和肿瘤性病变的发病率。1年结束时，50%的对照动物出现HCC，而移植组未发现HCC。致癌方案在宿主肝脏中诱导了广泛的肝细胞衰老；然而，正常肝细胞输注后，衰老细胞被大量清除。此外，在接受致癌方案的大鼠中，Il-6水平增加，而在接受肝细胞移植的组中，它们恢复到接近对照值。这些结果支持了这样一个概念，即旨在使肿瘤组织景观正常化的策略可以调节肿瘤疾病的进展。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
DENA+RS暴露大鼠肝细胞癌的发生，一年后死亡。面板A类：宏观外观，灰白色病变显示出明显的血管系统；面板B类：小梁HCC伴离散细胞多形性（100x）。

**图2。肝脏病变分析**
暴露于DENA+RS的动物肝脏的宏观外观（面板A类)或DENA+RS后进行肝细胞移植（小组B类); 治疗后1年处死两组动物。注意面板中存在大的损伤A类，而面板中的肝脏B类看起来正常，尾状叶只有一个小结节。图C显示了两个实验组中肝脏病变的大小分布；注意，在DENA+RS治疗组的一只动物中发现的最大病变不包括在该图中***与非移植动物显著不同：结节<4mm，P<0.005；结节4-6mm，P<0.001；结节>6mm，P<0.005。面板**D-F公司**：DENA+RS暴露动物肝脏切片的免疫组织化学分析（小组D类)或DENA+RS后进行肝细胞移植（小组E类和F类); 对切片进行谷胱甘肽-S-转移酶7-7（GST7-7，癌前结节标记物）、BrdU和DPP-IV（橙红色）染色。注意GST 7-7阳性病变（红色，面板）中存在BrdU标记的肝细胞（深蓝色）D类和E类)以及在重新填充的肝脏区域（橙红色，面板E类和F类).

**图3。肝细胞移植逆转RS-诱导的衰老表型**
SA-β-gal的表达（面板**A、 B、C类**和**G公司**)和γ-H2AX（面板**D、 E、F**和H），在正常肝细胞移植后暴露于DENA+RS或DENA+SS的大鼠肝脏中。细胞衰老标记物在DENA+RS处理的肝脏中高度表达（面板**A、 D类**)而在接受肝细胞移植的动物中，它们的水平显著降低（小组**B、 C、E、F**). 在后一组中，观察到受体肝脏的广泛重新填充（面板C类DPP-IV组织化学染色，橙红色；面板F类，CD26的免疫荧光染色，红色）；注意衰老标记在非人口稠密地区的残留表达（面板C类和F类). 面板**A、 B类**和C类：放大40倍；面板**D、 E类**和F类：放大200倍。面板**G公司**和**H（H）**：***P<0.001*P<0.05。

**图4。肝细胞移植逆转RS-诱导的衰老表型**
正常肝细胞移植后暴露于DENA+RS或DENA+NS的对照大鼠肝脏和大鼠肝脏中cyclin D1、p21和IL-6的表达。所有基因产物在DENA+RS处理的肝脏中均高表达，而在接受肝细胞移植的动物中，其水平接近对照值（小组A类和B类). ***与非移植动物显著不同：P<0.005。

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