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.2014年4月;138(2):457-67.
doi:10.1093/toxsci/kfu001。 Epub 2014年1月15日。

溴化异丙托品介导的体外心肌缺血/再灌注模型心肌损伤

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溴化异丙托品介导的体外心肌缺血/再灌注模型心肌损伤

凯特·L·哈维等。 毒理学科学. 2014年4月.
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摘要

异丙托溴铵是一种非选择性毒蕈碱拮抗剂,广泛用于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。对患有潜在缺血性心脏病、接受抗胆碱药治疗的COPD患者的分析表明,严重程度和心血管事件(包括心肌梗死)发生的风险增加。本研究探讨了异丙托溴铵是否在模拟心肌缺血/再灌注损伤的非临床模型中诱导心肌损伤。在再灌注/复氧开始时给予异丙托品之前,将成年Sprague-Dawley大鼠心脏/初级心室肌细胞暴露于模拟缺血/缺氧状态。通过氯化三苯基四氮唑染色和溴化噻唑蓝(MTT)测定梗死风险比和细胞存活率。流式细胞术检测细胞凋亡和坏死的程度。通过四甲基罗丹明甲酯荧光和心肌细胞挛缩检测线粒体相关反应。异丙肾上腺素(1×10¹M-1×10⁻⁴ M) 梗死/危险比显著增加,细胞存活率降低,呈剂量依赖性。异丙托品治疗后,通过流式细胞术观察到坏死和凋亡水平增加,伴随着裂解caspase-3水平增加。内源性心肌乙酰胆碱水平通过乙酰胆碱测定进行验证。在这些实验模型中,外源性乙酰胆碱(1×10⁻⁷ M) 单用异丙托品时显示出保护作用,并可消除异丙托溴铵合用后缺血/再灌注期间心肌损伤的加重。在平行实验中,在心肌缺血/再灌注条件下,阿托品(1×10⁻⁷ M) 管理。这些数据首次在非临床环境下证明异丙托品通过凋亡和坏死相关途径加重缺血/再灌注损伤。

关键词:乙酰胆碱;阿托品;缺血;毒蕈碱受体拮抗剂;再灌注损伤。

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