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.2014年3月；9(3):416-27.
doi:10.4161/epi.27474。 Epub 2013年12月18日。

人类成纤维细胞中SOX9调节区染色质景观中RevSex重复诱导的和性别相关的差异

海尔·莱布 1, 布鲁因迪德里克 2, 安克·H·A·登·恩格斯曼-凡·迪克 2, 达里娅·瓦尼奇金娜 三, Chirag尼泊尔 1, Atle Brendehaug公司 1, 枪手猎犬 1
附属公司

人类成纤维细胞中SOX9调节区染色质景观中RevSex重复诱导的和性别相关的差异

海尔·莱布等。 表观遗传学. 2014年3月.

摘要

最近的研究表明，位于SOX9上游0.5 Mb的RevSex元素的重复会导致XX级的性发育（DSD），而缺失会导致XY-DSD。为了探索在没有SRY的情况下，一个148 kb的RevSex重复是如何启动性腺SOX9表达的，我们从索引、他的revSexx重复携带者父亲和六个对照组检查了初级皮肤成纤维细胞培养物中的染色质景观。ENCODE项目支持染色质状态图显示不同细胞类型之间重叠的概念，即我们对成纤维细胞的研究可能具有生物学相关性。我们通过高分辨率ChIP-on-ChIP实验（一种“染色质-CGH”）和DNA甲基化研究检查了SOX9调节区。RevSex重复与染色质变化有关，染色质变化预测SOX9上游14-15kb的SRY响应性TESCO增强子区域的可及性更好。在TESCO进化保守区下游4 kb处，发现增强子/启动子相关的H3K4me3标记出现峰值，同时抑制性H3K9me3染色质标记出现大幅下降。将三只对照雄性与三只对照雌性进行比较时，也发现类似差异。雄性与雌性之间的显著差异是，在SOX9上游约400 kb处开始向SOX9启动子处增加的雄性染色质特征更加开放。在RevSex重复携带者父亲中，还发现了两个DNA低甲基化位置，一个对应于上述H3K4me3峰值。我们的结果表明，RevSex复制可以通过诱导长期表观遗传变化来进行。此外，男性和女性之间染色质状态图的差异表明，Y染色体或X染色体剂量可能会影响染色质构象，即通过染色质修饰可能发生性别依赖性基因调控。

关键词：46，XX DSD；ChIP-on-ChIP；RevSex复制；SOX9；TESCO；染色质；表观遗传学；性别决定。

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数字

无
图1。UCSC基因组浏览器面板，带有自定义轨迹，显示46，XX个卵子睾丸DSD男性与其父亲在包含RevSex重复（用黑线标记）的区域内H3K4me3（顶部）、H3K27me3（中部）和H3K9me3（底部）染色质剖面的差异。该曲线显示减去其XY父亲的信号后的索引情况的芯片上ChIP信号。红线表示预测的SRY和SOX9结合位点（“HMR保守转录因子结合位点”）的位置，所有SRY结合位点的Z分数都很高：SRY-1为3.29，SRY-2为3.13。此外，SRY-2的基因组序列保存程度高于Z评分计算所依据的人/小鼠/大鼠比较；有关详细信息，请参阅UCSC浏览器“脊椎动物多样性校准和保护（46种）”轨迹。文本中注释的差异位置标记为“A”
无
图2。UCSC基因组浏览器面板，带有自定义轨迹，显示H3K4me3（顶部）、H3K27me3（中部）和H3K9me3（底部）的差异在RevSex复制下游158 kb的一个小区域中，XX-DSD雄性和他的XY-father之间的染色质分布，该区域包含转录因子/CTCF结合位点（UCSC基因组浏览器追踪“HMR保守转录因子结合位点”），在表1中称为DMR2，并在图中标记为B。上游结合位点（红线）对应于一个DNaseI超敏位点，也预测会结合SRY和SOX9（对应于图1中的SRY-2/SOX9位点）。下游结合位点（绿线）包含CTCF结合位点（ENCODE免疫沉淀数据）和下游3kb的假定SRY结合位点。值得注意的是，SRY和SOX9结合位点是根据Transfac数据库中描述的人类、小鼠和大鼠结合位点的保守性进行计算预测的，尚未通过实验验证（更多详细信息，请参阅UCSC基因组浏览器表“HMR保守性转录因子结合位点”描述）。
无
图3。UCSC基因组浏览器面板，带有自定义轨迹，显示XX-DSD病例（上部轮廓）的信号输入染色质轮廓（H3K4me3、H3K27me3和H3K9me3），与该地区RevSex复制携带者父亲（下部轮廓）的对比SOX9标准和120 kb上游（70 000–70 126 kb，来自17pter，hg19）。称为TESCO的红线对应于TESCO-ECR的位置（70 103 197–70 103 373 bp（从17pter，hg19），表1中绿色线标记为C到DMR3，虚线表示SOX9标准基因。图5中有相同的位置标记和更详细的解释。
无
图4。UCSC基因组浏览器面板，带有自定义轨迹，显示1 kb数据装箱后，736 kb区域中对照雌性（上部轮廓，n=3）和对照雄性（下部轮廓，n=3）从69390000到7012600（hg19）的平均信号输入染色质轮廓（H3K4me3、H3K27me3和H3K9me3）。A、 C和D标记文本中注释的差异位置。虚线表示SOX9标准基因。
无
图5。UCSC基因组浏览器面板，带有自定义轨迹，显示零件的对照雄性（n=3）和对照雌性（n=3）染色质剖面之间的差异SOX9标准基因本身和上游120kb的位点（17pter，hg19的70000-70126kb）。所示剖面为H3K4me3（顶部）、H3K27me3（中部）和H3K9me3（底部）。称为TESCO的红线表示TESCO-ECR的位置（70103197–70103373 bp，距离17pter，hg19），绿线表示表1中DMR3的位置。预测的SRY-3/SOX9结合位点在SOX9和SRY中的Z评分分别为3.45和2.41，而TESCO增强子在SOX8和SRY（UCSC，“HMR保守转录因子结合位点”）中的Z分数分别为2.58和2.66。此外，TESCO增强子的基因组序列保守性高于用于计算Z评分的人类/小鼠/大鼠比较（UCSC，“脊椎动物多样性排列和保守性（46种）”）。TESCO SRY结合位点已经过实验验证。
无
图6。我们主要研究结果的示意图：与男性相比，女性RevSex重复（黑线，区域A）的染色质具有更多的抑制性，带有更“活跃”的假定增强子元素（橙色圆点）。在XX-DSD病例中，除更“开放”外，也有类似的发现SOX9标准增强子/启动子（区域C）。与雌性相比，雄性CTCF下游结合位点富含H3K27me3（PRC2相关）染色质（区域B），并且SOX9标准增强子/启动子区域（区域C）更开放（红点）。这个区域在XY RevSex载体（橙色圆点）中更加开放。右侧可以看到DMR3 H3K4me3峰（区域C）的比较，以及与SOX9标准启动子的峰值比率如右图所示。染色质色码如下：黑色，H3K9me3；蓝色，H3K27me3；红色，H3K4me3；橙色，更强的H3K4me3。
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