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.2014年1月3日；289(1):41-52.
doi:10.1074/jbc。M113.512483。 Epub 2013年11月19日。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ协同激活物1-α是金黄色葡萄球菌败血症小鼠肝脏氧化应激反应和线粒体生物生成的关键协同激活物

安妮·D·樱桃 1, 哈吉尔·B·苏利曼, 拉奎尔·巴茨, 克劳德·皮安塔多西
附属公司

过氧化物酶体增殖物激活受体γ协同激活物1-α是金黄色葡萄球菌败血症小鼠肝脏氧化应激反应和线粒体生物生成的关键协同激活物

安妮·D·樱桃等。 生物化学杂志. .

摘要

过氧化物酶体增殖物激活受体γ协同激活物1-α（PPARGC-1-α或PGC-1α）是细胞代谢的关键转录调节因子，也调节线粒体的生物生成，但其在抗氧化基因调控中的作用尚不清楚。在这里，我们询问PGC-1α的遗传杂合性是否在肝脏炎症应激期间调节线粒体抗氧化酶SOD-2的基因表达。在小鼠中使用金黄色葡萄球菌腹膜炎，我们发现WT小鼠中有显著的Sod2基因诱导，而PGC-1α杂合子（PGC-1α（+/-））未能增加Sod2 mRNA和蛋白质水平。PGC-1α（+/-）小鼠的Sod2调节受损伴随着线粒体GSSG/GSH和蛋白羰基升高的氧化应激。在对小鼠近端Sod2启动子区域的电子分析中，发现Nfe2l2（Nrf2）转录因子的共有结合位点。染色质免疫沉淀显示，在PGC-1α杂合小鼠中，Nfe2l2蛋白与Sod2起始位点附近的抗氧化反应元件启动子位点的结合减少，这与PGC-1β促进Nfe2l DNA结合有关。核蛋白联合免疫沉淀显示，WT小鼠的肝脏Nfe2l2和PGC-1α之间存在相互作用，而PGC-1（+/-）小鼠的这种作用显著降低。数据表明，PGC-1α通过Nfe2l2介导的SOD-2在脓毒症中的表达促进线粒体抗氧化酶的表达。这种新的PGC-1α依赖性信号轴的存在表明，PGC-1β通过选择性诱导一个或多个抗氧化反应元件驱动的基因来对抗线粒体氧化应激。这意味着，利用这一轴可能会导致新的药物干预，以改善氧化应激诱导的线粒体损伤期间的抗氧化防御能力。

关键词：抗氧化剂；辅活化因子1α；；协同免疫沉淀；线粒体代谢；氧化应激；过氧化物酶体增殖物激活受体γ；败血症；超氧化物歧化酶（SOD）。

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数字

图1。
图1。
WT和前列腺素C-1α杂合子（+/-）小鼠金黄色葡萄球菌败血症。 A类,第1a部分血栓植入后0、6和24小时的mRNA表达水平(n个= 4).B类凝块植入前和24小时后的PGC-1α蛋白印迹。C类，蛋白质密度测定(n个= 4). #, 与0小时的显著差异；*，差异显著；第页< 0.05.
图2。
图2。
败血症中线粒体生物发生转录因子的表达。 A类和B类血栓植入后0、6和24小时mRNA水平的变化编号1(A类)和Tfam公司(n个= 4) (B类).C类，代表性的蛋白质印迹分析。D–F型，NRF-1蛋白质密度测定(D类); GABPA公司(E类); 和mtTFA(n个= 4) (F类).克，WT中的mtDNA拷贝数和前列腺素C-1α+/−小鼠0小时（对照组）和24小时(n个= 2). #, 与0小时的显著差异；*，差异显著；第页< 0.05.
图3。
图3。
肝细胞核蛋白的西方分析。 A类核Nfe2l2和NRF-1转录因子、PGC-1α和Sir2蛋白的免疫印迹。微管蛋白是一种参考蛋白。B–E类，核Nfe2l2的蛋白质密度测定(B类); NRF-1型(C类); 前列腺素C-1α(D类); 和SIRT2(E类)WT和前列腺素C-1α+/−血栓植入后0（对照组）和24小时的小鼠(n个＝4）.#，与0h相比差异显著。
图4。
图4。
线粒体氧化应激反应金黄色葡萄球菌WT和前列腺素C-1α+/−老鼠。 A类线粒体谷胱甘肽含量。B类，占GSSG的百分比。C类线粒体蛋白羰基。D类，线粒体蛋白S公司-谷胱甘肽化(n个= 4).x轴显示血块植入后0（对照组）、6和24小时。#，与0小时的显著差异；*，差异显著；第页< 0.05.
图5。
图5。
期间的炎症金黄色葡萄球菌WT和前列腺素C-1α+/−老鼠。 A类，髓过氧化物酶活性(n个= 4).B–D类WT中mRNA表达的变化前列腺素C-1α+/−血栓植入后0（对照组）、6和24小时的小鼠：抄送2(B类)，天花(C类)、和IL10号机组(D类)mRNA水平(n个= 4).x个-axis显示血栓植入后0（对照组）、6和24小时。#，与0小时的显著差异；*，差异显著；第页< 0.05.外径，光密度。
图6。
图6。
脓毒症中的细胞死亡。 A类和B类TUNEL染色显示脓毒症患者肝细胞凋亡明显增加前列腺素C-1α+/−老鼠(A类)以及WT和前列腺素C-1α+/−0和24小时时的小鼠(n个WT=6；4用于前列腺素C-1α+/−) (B类).C类和D类，mPD-1蛋白的Western blot(C类)以及通过密度测定法对WT和前列腺素C-1α+/−老鼠(D类)在血栓植入后0小时（对照）和24小时(n个= 4). #, 与0小时的显著差异；*，差异显著；第页< 0.05.
图7。
图7。
期间线粒体抗氧化酶的反应金黄色葡萄球菌WT和前列腺素C-1α+/−老鼠。 A类,草皮2mRNA表达水平。B类,Hmox1型mRNA表达。C类,Txn2型mRNA表达。D类mRNA水平增加0倍与24小时败血症(n个= 4).x个-axis显示血栓植入后0（对照组）、6和24小时。#，与0h的显著差异面板D); **, 差异显著；第页< 0.05.
图8。
图8。
氧化还原调节线粒体蛋白金黄色葡萄球菌WT和第1页α+/−老鼠。 A类，Western blot分析。管蛋白作为参考蛋白。B–D类，线粒体融合蛋白-2的蛋白质密度测定(B类); 量化风险1(C类); 和SOD-2型(D类)在WT和PGC-1α中+/−小鼠在血栓植入后0小时（对照）和24小时(n个= 4). #, 与0h相比差异显著。
图9。
图9。
PGC-1α与Nfe2l2共免疫沉淀。 A类，Nfe2l2转录因子在抗PGC-1α下拉后的代表性Western blot(n个= 1).B类，代表性染色质IP草皮2启动子区域显示Nfe2l2、NRF-1和GABPA转录因子与启动子识别位点结合(n个= 1). 与WT小鼠相比，WT小鼠在脓毒症6或24小时时与所有三种转录因子的结合更为明显前列腺素C-1α+/−老鼠。这个底部车道显示Nfe2l2招募对Hmox1型WT小鼠的启动子比前列腺素C-1α+/−败血症小鼠。
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