Improving lithium therapeutics by crystal engineering of novel ionic cocrystals

doi:10.1021/mp400571a

.2013年12月2日；10(12):4728-38.

doi:10.1021/mp400571a。 Epub 2013年11月18日。

通过新型离子共晶体的晶体工程改进锂治疗

亚当·史密斯¹, Seol-Hee Kim（Seol-Hee-Kim）, 纳加·K·达吉拉拉, 金敬姬, 卢卡斯·沃伊塔斯, 贾里德·埃尔哈特, 布赖恩·吉安达, Jun Tan先生, 迈克尔·扎沃特科, R道格拉斯·谢特尔

附属公司

PMID： 24191685
预防性维修识别码：项目经理3800245
内政部： 10.1021/mp400571a

通过新型离子共晶体的晶体工程改进锂治疗

亚当·史密斯等。分子药剂学. 2013.

.2013年12月2日；10(12):4728-38.

doi:10.1021/mp400571a。 Epub 2013年11月18日。

作者

附属

¹美国佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学Morsani医学院神经外科和脑修复系老龄化和脑修复卓越中心，邮编33612。

PMID： 24191685
预防性维修识别码：项目经理3800245
内政部： 10.1021/mp400571a

摘要

目前，美国食品和药物管理局（FDA）批准的锂盐治疗窗口狭窄。最近寻找替代药物的尝试已经发现了新的化学物质，但锂治疗神经精神疾病的多药机制备受争议，目前尚未匹配。因此，重新设计当前的锂固体形态以优化性能是实现预期治疗效果的低成本和低风险方法。在这篇文章中，我们采用晶体工程策略合成了第一个锂盐与有机阴离子的离子共晶体（ICC）。我们不知道之前有任何研究评估了任何ICC的生物功效，令人鼓舞的是，我们发现新的物种形成并没有对锂的既定生物活性产生负面影响。我们还观察到，与碳酸锂相比，锂ICC表现出调制的药代动力学。事实上，本文详述的研究代表了晶体工程方法在新一代锂治疗中的重要进展。

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数字

图2
水晶包装在LISPRO和LNAPRO中。展示方格网LISPRO（A）和LNAPRO（B）。为了清晰起见，去掉了氢原子。

图3
LISPRO的粉末X射线衍射图和LNAPRO。实验与LISPRO（A）和LNAPRO（B）的计算PXRD进行比较。

图4
LISPRO治疗增加成人GSK-3β的磷酸化大鼠海马神经干细胞。成年大鼠海马神经干将细胞（NSC、Millipore）用LISPRO或LIS处理40小时差异化媒体。（A）用RIPA缓冲液和蛋白酶溶解细胞鸡尾酒并使用抗体进行免疫印迹（WB）分析抗磷酸化GSK-3βSer9（phosph-GSK-3βSer9）或总GSK-3β。（B）两个独立的密度分析实验用磷-GSK-3βSer9与WB下GSK-3β总带强度。t吨-测试显示了phosph-GSK-3βSer9比率的显著差异比较LISPRO和LIS的1和5 mM总GSK-3β以控制(*第页< 0.05, ****P（P）*<0.001). 这些结果代表了两个独立的实验具有n个每种情况=2。

图5
LISPRO治疗诱导神经元产生BDNF。神经母细胞瘤用LIS和LISPRO处理细胞48小时。定量BDNF通过ELISA在培养基中检测并归一化为细胞中的总蛋白BCA裂解。t吨-测试显示出显著差异与非治疗对照组相比，LISPRO的剂量分别为1和10 mM(*第页<0.05），LIS仅在10 mM时(**第页< 0.01). 没有统计学上的显著差异LIS和LISPRO之间(第页> 0.05).

图6
LISPRO治疗取消LPS激活的小胶质细胞中NO的产生。用LIS和LISPRO在25和12.5 mM时预处理BV2小胶质细胞在通过添加100 ng/mL LPS活化之前，保持1小时。18小时后，收集培养基并测量NO。这个没有治疗，没有脂多糖对照组产生非常低的（基础）水平不使用LPS的对照组产生最高的在25℃时，锂处理消除了NO的生成mM，并将其降低为12.5 mM，而LISPRO在这方面具有优势浓度。无治疗的统计学显著性LPS控制通过以下方法进行评估t吨-测试(*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001).

图7
LISPRO诱导干细胞分化细胞。成年大鼠海马神经干细胞与神经基础培养基培养仅（A）、具有3 mM LIS（B）的基底神经介质和基底神经介质使用3 mM LISPRO（C）。蓝色DAPI染色显示细胞核，红色GFAP染色表示星形胶质细胞，绿色Tuj1表示神经元。

图8
体内LISPRO的血浆和脑药代动力学和李₂合作_三.雄性大鼠(n个=每种配方每时间点3次），剂量为4 mEq/kg锂LISPRO或Li口服灌胃₂合作_三.血浆在第2、24、48和72小时通过原子吸收光谱法。（A）李₂合作_三等离子体锂浓度与时间的关系（平均值±SEM）。（B）李₂合作_三脑锂每克湿重与时间的关系（平均值±扫描电镜）。（C） LISPRO血浆锂浓度与时间（平均值±扫描电镜）。（D） LISPRO脑锂每克湿重与时间（平均值±SEM）。（E）血浆锂浓度的编制与时间的关系（平均值±SEM）。（F）编制脑锂浓度与时间的关系（平均值±SEM）。

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1. Cipriani A.公司。；霍顿K。；斯托克顿S。；Geddes J.R.Lithium在预防情绪障碍患者自杀中的作用：最新系统综述和荟萃分析。BMJ 2013，346，f3646。-公共医学
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[9] Davenport V.D.大鼠血浆、大脑和肌肉中非肠道给药锂的分布。美国生理学杂志。1950, 1633633–641.-公共医学

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