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2013年12月;9(12):2056-68.
doi:10.4161/auto.26398。 Epub 2013年10月1日。

自噬抑制通过降低肝癌细胞的抗失巢凋亡和定植抑制小鼠肝癌的肺转移

附属公司

自噬抑制通过降低肝癌细胞的抗失巢凋亡和定植抑制小鼠肝癌的肺转移

袁菲鹏等。 自噬 2013年12月

摘要

转移是肝细胞癌(HCC)预后不良的主要原因之一,与细胞死亡抵抗有关。自噬是细胞应激条件下的一种重要生存机制。我们假设,由于自噬的促生存作用,自噬可能在肝癌转移中发挥作用。通过慢病毒介导的BECN1和ATG5基因沉默,建立了具有稳定自噬抑制的高转移性肝癌细胞系。然后使用有或无自噬抑制的细胞建立小鼠肺转移模型。组织病理学检查和小动物成像对肺转移的分析表明,自噬抑制显著降低体内肺转移的发生率。进一步的侵袭、迁移、脱离、肺定植和上皮-间充质转化(EMT)分析表明,自噬抑制不影响细胞侵袭、迁移或EMT,但减弱了HCC细胞的失巢抗性和肺定植。分子机制研究表明,自噬抑制介导的失巢凋亡抵抗减弱与凋亡信号的调节有关。由于自噬抑制被证明能够抑制肝癌转移,因此构建了基于自噬的肝癌组织特异性靶向治疗系统(AFP-Cre/LoxP-shRNA)。体外和体内分析表明,该系统能够以组织特异性的方式有效抑制HCC细胞和组织的自噬。进一步体内转移试验表明,肿瘤内注射该系统可显著抑制肺转移。总之,我们的研究结果表明,自噬可能通过促进肝癌细胞的失巢抵抗和肺部定植而参与肝癌转移。基于自噬的HCC组织特异性靶向治疗可能是HCC转移的一种新策略。

关键词:自噬;肝细胞癌;转移;靶向治疗;组织特异性。

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