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.2013年10月1日；6(5):562-72.
doi:10.1593/tlo.13409。 2013年电子收集。

分子量、PK和价对抗体药物的肿瘤生物分布和疗效的影响

鲁思·穆切克胡 1, 刘定国, 马克·霍恩, 利乌德米拉·坎贝尔, 约瑟琳·德尔·罗萨里奥, 迈克尔·巴西卡, 哈伊姆·莫斯科维茨, Trina Osothprarop公司, 阿诺克·德克森, 文卡塔·多帕拉普迪, 艾伦·卡斯帕, 史蒂文·皮里·谢弗德, 朱莉娅·科鲁拉
附属机构

分子量、PK和价态对肿瘤生物分布和抗体药物疗效的影响

鲁思·穆切克胡等。 Transl Oncol公司. .

摘要

药物输送不良和抗体介导疗法的渗透性严重阻碍实体肿瘤的有效治疗。本研究探讨了药物动力学、配价和分子量在最大限度地提高药物释放中的作用。测定了靶向CovX体的成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）（一种与非靶向IgG支架共价连接的FGFR4结合肽；150 kDa）和靶向F（ab）2（100 kDa，Fab（50 kDa。Fab和F（ab）在1至2小时内达到肿瘤峰值水平，而IgG在2至8小时内达到峰值水平，肿瘤注射剂量百分比分别为0.45%、0.5%和2.5%，而非靶向对照组为0.3%、2%和6%。为了探讨多价结合的作用，将同二聚体肽偶联到不同大小的支架上，用四个肽和两个肽分别制备靶向IgG和F（ab）2的FGFR4和Fab。价态增加导致二价结构的细胞表面结合增加。价态与肿瘤内药物浓度呈反比关系，与靶向消耗一致。免疫组织化学分析显示，肿瘤体积增大，细胞结合增强，肿瘤浸润减少。结合位点屏障假说表明，高亲和力结合导致肿瘤穿透受限可能导致疗效降低。在我们的研究中，由于FGFR4增殖途径的优越抑制和通过结合位点屏障的给药，增加靶结合转化为IgG的优越疗效。因此，提高化合价是提高基于抗体的药物疗效的有效途径。

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图1
图1
FGFR4结合支架的表征。（A） IgG，F（ab）2，Fab构造专门绑定到FGFR4。（B） 在FGF19竞争ELISA中，所有结构都与FGF19进行竞争，以与FGFR4结合。（C） 所有结构均与Huh-7细胞结合。（D） IgG、F（ab）的PK曲线2以及瑞士韦伯斯特小鼠单次静脉注射10 mg/kg Fab。按照材料和方法一节中的描述测量总结合和FGFR4结合。
图2
图2
生物分布研究。（A） 肿瘤对IgG，F（ab）的时间依赖性摄取2和Fab。体内近红外（NIR）共轭结构的光学成像。使用肿瘤部位的感兴趣区域（ROI）量化平均信号强度。数据以八只小鼠30分钟±扫描电镜下初始图像捕获的平均倍数增加表示(***P（P）< .001, *P（P）<0.05；免疫球蛋白G与两个F（ab）2和Fab积累*P（P）<0.05和**P（P）< .01; F（ab）2 与通过双向ANOVA和Bonferroni后测试进行Fab累积）。给药后8小时肿瘤和正常组织摄取（B）IgG(*P（P）<.05），（C）F（ab）2给药后2小时和（D）Fab给药后1小时(***P（P）< .001, **P（P）通过Bonferroni后检验的双向方差分析<.01）。（E） IgG，F（ab）2分别在1小时、2小时和1小时的早期时间点比较Fab肿瘤摄取量和血清水平。与F（ab）相比，在这一具有等效血清水平的早期时间点，靶向Fab显示出最大累积水平2和IgG(***P（P）< .001, **P（P）<.01，采用Bonferroni后测的单向方差分析）。（F） 肿瘤与血清的比值进一步表明Fab结构的积累显著高于IgG的积累(*P（P）<.05，通过双向方差分析和Bonferroni后验）。
图3
图3
增加配价会增加二价结构的细胞结合。（A–C）单体和同二聚体肽结合构建物在FGFR4结合ELISA上以类似方式结合重组FGFR4。IgG（D）和F（ab）的Huh-7细胞结合2（E） 同二聚体结合结构显示出细胞结合亲和力增强，而Fab单体和同二聚物（F）具有类似的细胞结合亲和性。（G） 抗FGFR4单体和同二聚体化合物的抗碘捕获水平，以测量多价相互作用。IgG同源二聚体可使FGFR4结合水平增加。（H） 肿瘤和正常组织对同二聚体肽结合IgG，F（ab）的摄取2和Fab(*P（P）< .05与单体IgG）。
图4
图4
亲和力增加会减少支架对肿瘤的渗透。（A） 显示相邻切片中的FGFR4染色。血管（砖红色）和人IgG（棕色）的双重染色显示在（B）PBS给药的动物，（C）非靶向IgG2（2小时），（F）Fab（1小时）和同二聚体肽结合（G）IgG（8小时）2（2小时）和（I）Fab（1小时）。箭头表示血管（红色）。从这些点可以看到血管周围或弥散结构染色。（J） 与随机选择血管的平均距离图（平均值±SEM*P（P）< .05, ***P（P）<.001，通过Bonferroni后测的单向方差分析）。
图5
图5
亲和力的增加会带来卓越的疗效。（A）体内异种移植物研究（静脉注射给药，30 mg/kg，每周一次）和（B）在体外细胞增殖试验（整个实验的培养基中存在12 nM化合物）*P（P）< .05, ***P（P）<.001，通过双向方差分析和Bonferroni后验。箭头表示剂量。（C） 在疗效研究结束时采集的肿瘤中测量的磷-Erk水平*P（P）< .05与双尾Student’s的PBS剂量肿瘤t吨测试。疗效研究结束时肿瘤的血管和人IgG双重染色；（D） 单体肽IgG剂量和（E）同二聚体肽Ig G剂量。
图6
图6
内在化需要多价结合。通过在37°C的指示浓度下用生物素化构建物培养Huh-7细胞进行内化分析。IgG结构在（A）60分钟和（B）F（ab）15分钟时出现最大内化2和（C）Fab结构。显示平均值±SD(*P（P）< .05, **P（P）< .01, ***P（P）<.001，通过双向方差分析和Bonferroni后验）。
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