Conditional over-expression of RAGE by embryonic alveolar epithelium compromises the respiratory membrane and impairs endothelial cell differentiation

doi:10.1186/1465-9921-14-108

.2013年10月17日；14(1):108.

doi:10.1186/1465-9921-14-108。

胚胎肺泡上皮条件性过度表达RAGE损害呼吸膜并损害内皮细胞分化

杜安·温登, 尼古拉斯·T·弗格森, 本杰明·R·布基, 亚历山大·J·盖耶, 亚历克斯·J·赖特, 扎克·R·杰根森, 亚当·罗宾逊, 杰弗里·A·斯托斯迪尔, 保罗·R·雷诺兹¹

附属公司

PMID： 24134692
预防性维修识别码：项目经理3853184
内政部： 10.1186/1465-9921-14-108

胚胎肺泡上皮条件性过度表达RAGE损害呼吸膜并损害内皮细胞分化

杜安·温登等。回复Res. 2013.

.2013年10月17日；14(1):108.

doi:10.1186/1465-9921-14-108。

作者

杜安·温登, 尼古拉斯·T·弗格森, 本杰明·R·布基, 亚历山大·盖尔, 亚历克斯·J·赖特, 扎克·R·杰根森, 亚当·罗宾逊, 杰弗里·A·斯托斯迪尔, 保罗·雷诺兹¹

附属

¹美国犹他州普罗沃市84602号威特索大厦375A号杨百翰大学生理与发育生物学系。paul_reynolds@byu.edu。

PMID： 24134692
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摘要

背景：晚期糖基化终产物受体（RAGE）是由肺上皮显著表达的细胞表面受体。先前的研究表明，在胚胎发育过程中，小鼠肺泡上皮细胞过度表达RAGE会导致严重的肺发育不全和新生儿死亡。然而，RAGE过度表达对邻近基质和内皮细胞的影响尚不清楚。

方法：在从受孕到E18.5期间喂食多西环素（doxycycline，dox）时，产生了在肺泡II型细胞中条件性过度表达RAGE的RAGE转基因（TG）小鼠。为了评估对基底膜的影响，对IV型胶原和MMP-9（一种能够降解基底膜的基质金属蛋白酶）进行了免疫染色和免疫印迹。为了评估血管系统的变化，对血小板内皮细胞粘附标记物（也称为CD31）Pecam-1进行了免疫染色、免疫印迹和qRT-PCR。最后，为了表征内皮细胞分化的潜在调控机制，我们完成了Forkhead Box（Fox）家族的关键内皮特异性转录因子FoxM1的免疫印迹和qRT-PCR。

结果：与对照组相比，RAGE TG小鼠中IV型胶原的定性免疫染色较少，免疫印迹显示RAGE TG小鼠肺中IV型胶原蛋白减少。此外，通过免疫染色和免疫印迹检测到MMP-9升高，表明MMP-9可能是RAGE信号介导的基质失稳的下游效应器。最后，Pecam-1评估显示，与对照组相比，RAGE TG小鼠中微血管内皮细胞的患病率降低，同时FoxM1消除。

结论：肺泡上皮过度表达RAGE通过增加MMP-9活性削弱基底膜和相关基质。此外，RAGE的过度表达抑制了FoxM1，表明异常转录控制有助于降低TG小鼠肺中内皮细胞的患病率。

PubMed免责声明

数字

图1
**RAGE TG小鼠与对照组的肺组织学和超微结构比较。** 从受孕到E18.5，暴露于强力霉素的RAGE TG小鼠出现明显的肺发育不全**（B）**与对照窝友的肺相比**（A）**。图像放大100倍。从受孕到E18.5死亡日期喂食多西环素的RAGE TG和对照小鼠的电子显微镜显示肺泡室基底膜（BM）完整性发生改变。野生型BM具有明显的特征**（C）**，箭头) 与RAGE TG BM相比，BM出现减少和碎片**（D）**，箭头)。每张图像的放大倍数为6500倍。

图2
**与对照组相比，RAGE TG小鼠的胶原蛋白表达。** 控制下的肺部(有限公司，A类和C）和RAGE TG（B）和D）对小鼠进行Pico-Red染色**（A）** 和B）可视化总胶原蛋白含量和IV型胶原蛋白**（C）** 和D）仅观察到定性下降。图像放大100倍。使用等量10μg总肺蛋白对IV型胶原进行免疫印迹显示，与对照组相比，RAGE TG小鼠肺中总IV型胶原的表达显著降低**（E）**.*统计差异（P ≤ 0.05），每组至少重复三次。

图3
**与对照组相比，RAGE TG中MMP-9的表达。** 控制下的肺部(有限公司，A）和RAGE TG（B）对小鼠进行MMP-9定性免疫染色，并对每个高倍视野下的MMP-9阳性（+）细胞盲法计数进行平均(高倍视野，C）。图像放大100倍。与对照组相比，使用10μg总肺蛋白的标准等分样品进行MMP-9免疫印迹试验显示，RAGE TG小鼠肺中MMP-9的表达显著增加**（D）**.*统计差异（P ≤ 0.05），每组至少重复三次。

图4
**与对照组相比，RAGE TG中Pecam-1的表达。** 控制下的肺部(有限公司，A）和RAGE TG（B）对小鼠进行Pecam-1的定性免疫染色，未发现明显差异。图像放大100倍。定量RT-PCR（C）和免疫印迹**（D）** 对于Pecam-1，与对照组相比，使用标准等分的总肺mRNA或蛋白显示RAGE TG小鼠肺中Pecam-1表达显著降低*统计学差异（P ≤ 0.05），每组至少重复三次。

图5
**与对照组相比，RAGE TG中FoxM1的表达。** 定量RT-PCR（A）和免疫印迹**（B）**对于FoxM1，与对照组（Co）相比，使用标准等分的总肺mRNA或蛋白显示RAGE TG小鼠肺中FoxM1的表达显著降低*统计学差异（P ≤ 0.05），每组至少有三个重复。

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