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.2014年1月28日；111(4):1527-32.
doi:10.1073/pnas.1310653110。 Epub 2013年10月14日。

分化肾上皮细胞修复受损的近端小管

库萨巴铁雄（Tetsuro Kusaba） 1, 马修·拉利, 拉斐尔·克拉曼, 小林昭夫, 本杰明·D·汉弗莱斯
附属公司

分化肾上皮细胞修复受损的近端小管

库萨巴铁雄（Tetsuro Kusaba）等。 美国国家科学院程序. .

中的勘误表

  • 美国国家科学院院刊2014年4月15日；111(15):5754

摘要

肾脏近端小管是否含有分散的上皮干细胞是一个尚未解决的主要问题。线性追踪研究、组织学特征和体外功能分析结果存在冲突。为了解决这一争议，我们分析了损伤后完全分化的近曲小管上皮细胞的谱系和克隆行为。将CreER（T2）盒敲入钠依赖性无机磷转运蛋白SLC34a1位点，该位点仅在分化的近端小管中表达。他莫昔芬依赖性重组对近端小管绝对特异。损伤和修复后的克隆分析表明，与轻度损伤相比，损伤后标记细胞大量增殖，严重损伤后克隆大小增加。标记的近曲小管上皮损伤诱导CD24、CD133、vimentin和kidne-Injury molecule-1的表达，这是人类肾脏中假定上皮干细胞的标记物。在培养的近端小管中也观察到类似的结果，其中标记的克隆增殖并表达去分化和损伤标记。当完全标记肾脏的小鼠受到损伤和修复时，尽管有大量增殖，但命运标记物没有稀释，这表明未标记的祖细胞对肾脏修复没有贡献。在肾脏发生和早期肾脏生长期间，单个近端小管克隆扩张，表明分化细胞也有助于小管伸长。这些发现并没有为肾小管内干细胞群提供证据，而是表明终末分化上皮在损伤诱导的脱分化和修复过程中再次表达明显的干细胞标记物。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
重组特异性和效率的验证SLC34a1型通用电气设备鼠标。(A类)来自的肾脏低功率图片SLC34a1型普通教育证书/+; R26R型td番茄/+每隔一天或给药5次3mg他莫昔芬的小鼠表现出整个皮层的弥散重组，但其他肾脏区域没有。（比例尺，400μm）(B类–天). 重组td番茄阳性细胞与近端小管标记物LTL一致共染。DBA阳性收集管或肾素阳性足细胞无重组。（比例尺，15μm inB类和天和30μm英寸C类.) (E类和F类). 单剂量3 mg他莫昔芬诱导皮层S1/S2和S3节段的部分重组。（比例尺，15μm）(G公司)三苯氧胺剂量-S1/S2节段与皮质或外髓S3节段相比的反应。S1/S2片段的重组几乎完成。皮质S3段标记效率降低，髓外S3段几乎没有标记。平均值±SE。
图2。
图2。
分化的近端小管细胞克隆在损伤和修复后扩张。(A类)SLC34a1型普通教育证书/+; R26R型td番茄/+给予次剂量他莫昔芬，并遭受轻度（26分钟）或重度（35分钟）IRI损伤。14天后，轻度损伤肾脏的内皮质和严重损伤肾脏的内外皮质中出现了td番茄阳性克隆的扩张。(B类)克隆大小和频率在外皮层和内皮层进行了量化。在轻度和重度损伤中，单细胞克隆的比例降低，多细胞克隆的数量显著增加。严重损伤导致了更多克隆，其中三个、四个或五个以上的细胞在轻度和重度损伤中都存在。(C类)轻度损伤肾脏的内皮质和严重损伤肾脏的内外皮质损伤前后的平均克隆大小增加。平均值±SE（比例尺，15μm）
图3。
图3。
完全分化的细胞在急性损伤后完成近端小管修复。(A类)实验方案。SLC34a1型通用电气设备; 在服用三苯氧胺前5天，将R26td番茄小鼠置于低磷饮食（0.06%）中。在他们恢复正常饮食后，在第0天进行严重的IRI，每天服用BrdU，持续7天，然后将小鼠杀死。(B类–天)近端小管被有效标记，只有少数细胞在未受损的CLK中掺入BrdU。在IRI肾脏中，td番茄+近端肾小管细胞中有大量BrdU掺入，定量时未稀释标记物。(E类)td番茄阳性细胞FACS门控策略的演示。未注射三苯氧胺的小鼠肾细胞悬液作为阴性对照(赖特). (F类–J型)td番茄阳性细胞的定量PCR显示CD133(F类)，CD24(G公司)，波形蛋白(H（H）)和KIM-1(我)损伤肾脏中td番茄阳性细胞的mRNA水平显著增加。此外，SLC34a1型肾损伤后mRNA水平下降(J型)表明损伤后，完全分化的肾小管上皮细胞失去分化表型。骨髓细胞作为干细胞标记物的阳性对照。平均值±SE*P（P）< 0.01, **P（P）< 0.05. （比例尺，15μm）
图4。
图4。
在损伤和修复过程中，完全分化的近端肾小管上皮细胞脱分化和增殖。(A类–C类)损伤前标记的克隆没有Ki67染色；然而，在IRI后第2天可以检测到Ki67+克隆，但到第14天标记的细胞不再表达Ki67。波形蛋白瞬时表达的类似模式(天和E类)，Pax2（G–我)、和KIM-1(J型–L（左）)在tdTomato+细胞中观察到。（比例尺，15μm）
图5。
图5。
分化的近端肾小管上皮有助于肾发生和肾生长期间肾小管的伸长。(A类)以14.5 dpc剂量暴露于0.1 mg三苯氧胺的幼鼠的P0肾脏切片。肾小管内有罕见的分散的单标记细胞。（比例尺，100μm）(B类和C类)在P0处测量93个克隆到最近标记细胞的距离。克隆之间的平均距离为713.2+54.5微米。(天)一小部分tdTomato+克隆在发育过程中增殖。（比例尺，30μm）(E类)在P0、P14和P42进行克隆大小-频率分析。克隆大小从P0增加到P14，但在P42没有进一步的克隆增殖。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

中的注释

  • CD133可能是具有去分化能力的上皮细胞的泛标志物。
    Corbeil D，Fargeas CA，Jászai J。 Corbeil D等人。 美国国家科学院院刊2014年4月15日；111（15）：E1451-2。doi:10.1073/pnas.1400195111。Epub 2014年3月20日。 美国国家科学院院刊，2014年。 PMID：24706908 免费PMC文章。 没有可用的摘要。
  • 对Corbeil等人的答复：去分化和多能性。
    Kusaba T，Humphreys BD。 Kusaba T等人。 美国国家科学院院刊2014年4月15日；111（15）：E1453。doi:10.1073/pnas.1401733111。 美国国家科学院院刊，2014年。 PMID：24851265 免费PMC文章。 没有可用的摘要。

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