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.2013年10月9日;33(41):16060-71.
doi:10.1523/JNEUROSCI.1927-13.2013。

腹侧纹状体胆碱能中间神经元δ-阿片受体的学习相关易位介导目标导向行为的选择

附属公司

腹侧纹状体胆碱能中间神经元上δ-阿片受体的学习相关易位介导目标导向动作之间的选择

耶稣·伯特伦·冈萨雷斯等。 神经科学. .

摘要

动物从环境中提取预测信息以告知其未来行动的能力是决策的关键组成部分。在实验室中,使用巴甫洛夫仪器传输协议对这一现象进行了研究,在该协议中,预测特定巴甫洛夫氏结果的刺激偏向于那些获得预测结果的行为。众所周知,这种传递效应是由伏隔核壳(NAc-S)上的皮质边缘传入神经介导的,最近的证据表明δ-阿片受体(DOR)在这种效应中起着重要作用。在DOR-eGFP基因敲除小鼠中,我们发现,在编码巴甫洛夫信号转导所必需的特定刺激-结果关联期间,DOR易位到NAc-S胆碱能中间神经元(CIN)体细胞质膜的过程中,存在持续的学习相关可塑性。我们发现,增加的膜DOR表达既反映了基于刺激的奖赏预测,也反映了这些刺激在巴甫洛夫仪器转移测试中偏向选择的程度。此外,这种可塑性改变了CIN的放电模式,增加了动作电位活动的方差,这种效应被DOR刺激夸大了。CIN中膜DOR表达的诱导与巴甫洛夫条件反射和巴甫洛文信号转导之间的关系为NAc-S中DOR相关调制提供了高度特异性的功能,这与纹状体CIN活性在预测信息处理中的新作用相一致。因此,我们的结果揭示了纹状体调节性中间神经元阿片受体表达的长期、经验依赖性可塑性的证据,这种可塑性对行为的认知控制至关重要。

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图1。
图1。
腹侧纹状体DOR的组织学和细胞分布。A类,DARPP-32和eGFP染色在DOR eGFP的纹状体切片中老鼠。虚线划出伏隔核的核心和外壳区域。插图1和2是NAc-S内所示正方形(1和2)的放大共焦显微照片。右侧是高放大共焦显微镜,显示DARPP-32和DOR共焦的中等水平。B类,纹状体背侧(DStr)和腹侧(外壳和核心)区域的荧光强度研究(从6个未经训练的DOR-eGFP中量化12个半球老鼠)。通过应用阈值排除大纤维束和连合中包含的信号(thr;在插图中,红色遮罩表示考虑量化的特定区域;参见材料和方法)。平均荧光定量(DOR-eGFP信号)显示核心区域DOR表达降低(右)。C类D类,显示同时DOR、突触蛋白的三通道高倍共聚焦显微照片(C类),或GAD65/67(D类)和ChAT标签。突触前发作中DOR的表达减少。在一些CIN中,观察到DOR在体细胞膜中的明确表达。误差线表示+SEM**第页< 0.01; ***第页< 0.001.
图2。
图2。
NAc-S中确定的胆碱能中间神经元在体细胞区域的质膜中含有DOR的优先分布。A–D,DOR-eGFPki小鼠NAc-S中确定的CIN的细胞生理特征:凹陷小时-调解的I–V型(A类),具有广泛的行动潜力(B类)以及缺乏高原低阈值峰值(C类D类).E类,神经元胞体、近端和远端树突中DOR分布的单平面分析A–D生物细胞素注射和共焦重建后。注意细胞膜DOR是如何在体细胞区域明确分布的,以及信号是如何从体细胞逐渐减少到远端树突(右)。F类G公司,DOR-eGFP中CIN体细胞膜中eGFP荧光的定量老鼠。F类在单个共焦图像中,绘制了沿着ChAT图像体细胞区域(可见通道)分布的10到20个片段的平均灰度值线轮廓。片段长2μm,由一条35像素的连续线组成,垂直于边缘放置,中心(红色)位于ChAT染色定义的细胞内-细胞外间期。然后从重叠的eGFP/A488/FITC图像(屏蔽通道)中收集每个片段的值,并单独绘制(灰色迹线,右侧)。平均轨迹用黑色表示。Ext,胞外;M、 膜;Int,细胞内。G公司,对原始12位图像进行第二种类型的分析,其中每个神经元的ChAT图像(可见通道)中定义了两个不同的感兴趣区域:ROI 1(红色)包含体细胞区域(位于ChAT染色定义的细胞内-细胞外间期),而ROI 2(黄色)用作背景校正,包含核区域(定义为无ChAT染色的中央区域)。然后从重叠的eGFP/A488/FITC图像中收集每个ROI的平均灰度值,并将每个神经元表示为ROI 1–ROI 2(右)。这种简单的方法允许对单个神经元进行大规模量化(在本研究中,共使用该方法对3118个CIN进行了量化)。
图3。
图3。
接受特定PIT训练的小鼠显示,NAc-S CIN体细胞膜中DOR分布水平增加。A类,DOR-eGFP小鼠接受特定的PIT训练。情境组暴露在练习箱中,但没有接受训练(灰色;n个= 4); 非仪器组(Non-inst,红色;n个=10)在仪器训练期间没有进行任何杠杆按压活动,PIT组(黑色;n个=15)完成了培训的所有阶段。B类C类巴甫洛夫式训练(B类)在非试验组和PIT组中,条件反应逐渐增加。CR,训练最后3天的平均条件反应。在仪器训练期间,杠杆按压率(仅在PIT组中)逐渐增加(C类).D类与刺激预测不同结果(不同)相比,当刺激预测与反应相同的结果(相同)时,PIT组显示出更高的杠杆压力率。非仪器组显示残余的非特异性杠杆按压(未显示)。E类共聚焦显微照片显示了接受训练(训练)和仅接触环境的小鼠中NAc-S ChAT-免疫活性神经元的DOR分布。如图所示,右图显示了沿着体细胞膜分布的20个片段(2μm)的eGFP线迹(灰色痕迹)。平均轨迹用黑色表示。Ext,胞外;M、 膜;Int,细胞内。F类贝壳CIN(331个神经元)中膜DOR的定量显示,接受巴甫洛夫训练的小鼠之间没有差异,尽管它们的膜DOR水平高于未训练的小鼠。误差线表示±SEM*第页< 0.05.
图4。
图4。
初始巴甫洛夫预测性学习决定了接受特定PIT训练的小鼠NAc-S CIN中DOR膜分布的变化。A类,共焦显微照片显示如图2所示训练的小鼠NAc-S CIN中的DORA类在巴甫洛夫训练的最后几天,它们表现出低水平和高水平的条件反应(低CR和高CR)(见图2B类材料和方法)。B类在巴甫洛夫训练的最后3天中,表达高CR(深蓝色)的小鼠与表达低CR(浅蓝色)的鼠相比,所有检测到的CIN的平均eGFP线性预测值。Int,细胞内;M、 膜;Ext,细胞外。C类,膜DOR水平(25只动物中量化的1000个神经元)与他们在巴甫洛夫训练期间显示的条件反应呈正相关。每个点代表每只小鼠的平均膜DOR-eGFP值。第页2第页图中显示了具有95%置信带(虚线)的最佳拟合线性回归(灰线)。
图5。
图5。
巴甫洛夫学习期间的预测表现反映了NAc-S的CIN表达的自发放电的变化。A类B类,小鼠接受初始巴甫洛夫训练(8天),并在运动的最后一天立即选择在第6-8天表达较高和较低CR的小鼠进行切片电生理学检查。C类对NAc-S切片中ChAT-免疫活性神经元(40个神经元)的膜DOR进行量化,证实高CR(深蓝色)小鼠的膜DORs水平高于低CR(浅蓝色)小鼠。在图中,每个点代表一个神经元。D类细胞贴附的切片记录显示,与低CR小鼠相比,高CR小鼠自发动作电位的不规则放电更多。E类,高CR小鼠CINs中AP频率的差异更大(n个=4)与低CR小鼠相比(n个= 4). 误差线表示±SEM*第页< 0.05; **第页< 0.01.
图6。
图6。
巴甫洛夫训练期间的刺激-结果偶然性诱导DOR在膜中积聚,并改变NAc-S CIN中的神经元放电。A类,DOR-eGFP小鼠接受最初的巴甫洛夫训练。情境组(灰色)暴露在训练箱中;非接触组(非对照组;红色)接受的刺激和结果与接触组(黑色)相同,尽管刺激的呈现不能预测结果的传递。B类偶然训练(CR趋于1)和非持续训练小鼠(CR保持接近0.5)中巴甫洛夫训练的CR。C类D类,代表性显微照片(C类)和定量测定小鼠NAc-S ChAT-免疫活性神经元(308个神经元定量)的膜DOR分布A类与接触环境的小鼠或非接触小鼠相比,偶然小鼠的膜DOR水平更高。E类,细胞贴附的小鼠切片记录A类与非持续训练的小鼠相比,意外训练的小鼠NAc-S CIN的自发动作电位模式更不规则(n个=每组21只小鼠)。F类,实验小鼠的AP频率差异大于非实验小鼠(Mann–Whitney单位测试)。误差线表示±SEM*第页< 0.05; **第页< 0.01.
图7。
图7。
NAc-S CIN中膜DOR累积的程度与刺激-结果学习和结果特异性巴甫洛夫-工具转移的表现相关。A类,DOR-eGFP表达的条件反应特遣队中的老鼠(续,黑色;n个=11)或不一致(不一致,红色;n个=11)巴甫洛夫训练。B类,偶然组和非一致组的工具性绩效获得相当。C类,试验时杠杆压力率减去基线的水平表明,偶然出现的小鼠表现出结果特异性PIT,而非偶然出现的老鼠则没有(灰色虚线表示基线)。D类E类共聚焦显微照片和DOR在来自A–C偶然性小鼠的膜DOR水平高于非偶然性小鼠。F类G公司共聚焦显微照片和DOR分布的定量分析A–C在这些区域,各组间膜DOR水平保持不变。H(H)在偶发小鼠中,膜DOR水平与PIT试验期间的表现呈正相关(标准化转移分数)。每个点代表每只小鼠所有检测到的CIN的平均膜DOR-eGFP荧光值。第页2第页图中显示了具有95%置信带(虚线)的最佳拟合线性回归(灰线)。误差线表示±SEM***第页< 0.001.
图8。
图8。
DOR的药理学操作揭示了与突发事件相关的放电敏感性,并可预防特定的PIT。A–C,DOR激动剂德尔托啡的作用(300 n)意外和非持续训练小鼠切片中NAc-S CIN的自发动作电位(如图5所示)。在特遣队训练的动物中,应用德尔托啡增加了NAc-S CIN的基本不规则放电模式(A类)增强动作电位频率的变异性(B类C类),这种作用在非持续训练的小鼠中是不存在的(B类C类;n个=每组10只小鼠)。实验是在存在突触阻断剂的情况下进行的:苦毒毒素,数字图书馆-AP-5和CNQX。D–F型巴甫洛夫式(D类)和仪器(E类)DOR-eGFP培训在特定PIT试验之前,用溶媒或纳曲多尔(5 mg/kg)治疗小鼠(F类). 巴甫洛夫训练使条件反应逐渐增强(D类)所有的小鼠在仪器训练中都表现出杠杆按压率的同等增加(E类). 一半的老鼠(n个=7)注射DOR拮抗剂纳曲多尔(5mg/kg,i.p.),另一半注射溶媒(n个=8)在特定PIT测试之前(F类). 在试验期间,杠杆压力率减去基线值,结果显示车辆治疗的小鼠出现了特定的PIT,但纳曲酮治疗的小鼠没有出现。误差线表示±SEM*第页< 0.05; **第页< 0.01.

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