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.2013年10月3日；4（10）：e816。
doi:10.1038/cddis.2013.354。

胰腺腺泡细胞坏死炎症反应在急性酒精性胰腺炎发病中的作用

H Gu公司 1, J沃纳, F伯格曼, D C Whitcomb公司, M W Büchler先生, F福图纳托
附属公司

胰腺腺泡细胞坏死炎症反应在急性酒精性胰腺炎发病中的作用

H Gu公司等。 细胞死亡疾病. .

摘要

胰腺腺泡细胞在酒精性急性胰腺炎（AP）早期发病期间引发坏死-炎症反应的作用尚未完全评估。我们研究了腺泡细胞产生促炎和抗炎介质的能力，包括炎症小体相关的IL-18/胱天蛋白酶-1，并在AP和人类样本的动物模型中评估了腺泡细胞坏死。给大鼠喂食含乙醇或对照饮食14周，并在单次脂多糖（LPS）注射后3或24小时处死。通过免疫荧光（IF）、组织学和生化方法评估腺泡细胞中的炎症成分和坏死炎症。早在LPS后3 h，酒精暴露可增强腺泡细胞特异性TNFα、IL-6、MCP-1和IL-10的生成，而IL-18和caspase-1在24 h后明显增加。酒精增强了LPS诱导的TNFα表达，而阻断LPS信号降低了体外TNFα的生成，表明胰腺腺泡细胞对LPS的反应与免疫细胞相似。急性/复发性胰腺炎患者样本中的腺泡细胞也观察到类似结果。虽然亚临床AP的形态学检查没有显示明显的坏死迹象，但观察到胰腺HMGB1的早期丢失以及HMGB1和LDH的系统水平升高，表明这种强烈的全身炎症反应与胰腺的少量坏死有关。这些结果表明，TLR-4阳性的腺泡细胞在轻度亚临床AP的发生过程中通过激活炎症小体并产生促炎和抗炎介质对LPS作出反应，并且这些作用因酒精损伤而加剧。

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图1
图1
酒精和LPS治疗增加了亲抗炎介质的表达。(一)TNF的十幅随机捕获图像α和α-对淀粉酶进行分析，并将散点图值绘制为平均值±S。每组三只动物的E.M*P（P）≤0.0001+170倍**P（P）≤0.0001+165倍***P（P）≤0.0001+1.4倍。TNF公司α单独使用：*P（P）≤0.0001+109倍**P（P）≤0.0001+170倍***P（P）≤0.0001+1.4倍；α-仅淀粉酶：*P（P）≤0.0001−1.15倍。(b条)TNF的代表性图像α（Cy2绿色）和α-淀粉酶（Cy3红色）。(c（c）)肿瘤坏死因子放大倍数更高α（Cy2，绿色）和α-酒精喂养大鼠的淀粉酶（Cy3，红色）腺泡细胞定位24 LPS后h。α-淀粉酶主要表达于腺泡细胞的顶端区域（箭头所示），而TNFα主要表达于腺泡细胞的基底外侧区（开放箭头）。(d日)IL-6（Cy2，绿色）和α-淀粉酶（Cy3，红色）*P（P）≤0.0001，+7.42倍**P（P）≤0.001，+18倍***P（P）≤0.001，+1.44倍。仅IL-6：*P（P）≤0.0001，+7.4倍**P（P）≤0.001，+18倍***P（P）≤0.001，+1.42倍。α-仅淀粉酶：*P（P）≤0.001，-1.17倍**P（P）≤0.001，-1.13倍。(e（电子）)MCP-1（Cy2，绿色）和α-淀粉酶（Cy3，红色）：*P（P）≤0.0001，+3.6倍**P（P）≤0.0001，两者均为+4倍***P（P）≤0.003，+2.2倍****P（P）≤0.016，+2.2倍*****P（P）≤0.0018，+1.3倍：仅MCP-1：*P（P）≤0.0001，+3.6倍**P（P）≤0.0001，+4倍***P（P）≤0.027，+2.1倍****P（P）≤0.001，+2.2倍*****P（P）≤0.0014，+1.41倍：α-仅淀粉酶：*P（P）≤0.0001，-1.14倍**P（P）≤0.0011，−1.09倍。(如果)IL-10（Cy2，绿色）和α-淀粉酶（Cy3，红色）：*P（P）≤0.0001，+56倍**P（P）≤0.0001，+3.8倍***P（P）≤0.0036，+1.3倍****P（P）≤0.0006，+14倍*****P（P）≤0.0001，+20倍。仅IL-10：*P（P）≤0.0001，+55倍**P（P）≤0.0001，+2.1倍***P（P）≤0.0189，+1.22倍****P（P）≤0.0033，+15倍*****P（P）≤0.0001，+31倍。α-仅淀粉酶：*P（P）≤0.0001，-1.14倍**P（P）≤0.0001，-1.05倍
图2
图2
体外细胞因子表达对酒精和脂多糖的反应。(一)LPS（Cy2绿色）和α-淀粉酶（Cy3红）共定位绘制为平均值±S。E.M.公司：*P（P）≤0.01，+11倍。(b条)TNF定量α（Cy3绿色）和α-淀粉酶（Cy5红）对酒精和LPS的共定位值绘制为平均值±S。E.M.公司：*P（P）≤0.01，+3.5倍**P（P）≤0.0001，+2.6倍***P（P）≤0.01，+1.6倍。(c（c）)肿瘤坏死因子α（Cy3红色）表达，有或没有MyD88和TLR-4 siRNA。表达值绘制为平均值±S。E.M.公司：*P（P）≤0.01;+72倍**P（P）≤0.01，MyD88 siRNA加LPS的−4.7倍***P（P）≤0.01，TLR-4 siRNA加LPS的−5.2倍。(d日)IL-6（Cy3绿色）和α-淀粉酶（Cy5红）定量绘制为平均值±S。E.M.公司：*P（P）≤0.05，+4.6倍。(e（电子）)MCP-1（Cy3绿色）和α-淀粉酶（Cy5红）定量绘制为平均值±S。电子邮箱：*P（P）≤0.001，+5.8倍
图3
图3
胰腺腺泡细胞表达炎性体相关IL-18和caspase-1。(一)十种IL-18（Cy2，绿色）和α-对淀粉酶（Cy3，红色）随机采集的图像进行分析，并绘制为平均值±S。每组三只动物的E.M*P（P）≤0.0001，+119倍**P（P）≤0.0001，+7倍***P（P）≤0.012，+1.4倍****P（P）≤0.0001，+49倍*****P（P）≤0.0001，+23倍。仅IL-18：*P（P）≤0.0001，+159倍**P（P）≤0.0001，+7.3倍***P（P）≤0.0278，+1.19倍****P（P）≤0.0001，+53倍*****P（P）≤0.0001，+27倍。α-仅淀粉酶：*P（P）≤0.0027，−1.13倍**P（P）≤0.0011，−1.09倍。(b条)Caspase-1（Cy2，绿色）和IL-18（Cy3，红色）的定量*P（P）≤0.0088，+6.5倍**P（P）≤0.0011，+134倍***P（P）≤0.0128，+3.4倍****P（P）≤0.05，+3倍。仅半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1：*P（P）≤0.05，+2.3倍**P（P）≤0.01，+2.3倍***P（P）≤0.05，+1.6倍。半胱天冬酶-1和α-淀粉酶*P（P）≤0.01，+19倍**P（P）≤0.05，+40倍***P（P）≤0.05，+40倍****P（P）≤0.05，1.9倍。(c（c）)Caspase-1活性以平均值±S绘制。每组四至五只动物的E.M*P（P）≤0.05，+19倍**P（P）≤0.001，+14倍。(d日)体外将腺泡样AR42J细胞中Caspase-1（Cy3绿色）和IL-18（Cy5红色）“炎症小体”成分的共定位定量绘制为平均值±S。E.M.公司*P（P）≤0.05，LPS后增加4倍
图4
图4
酒精和内毒素血症加重亚临床AP模型的胰腺坏死。(一)典型的H&E染色胰腺组织图像，伴有一些水肿和空泡。未见明显坏死。(b条)核HMGB1（Cy5红）值绘制为平均值±S。每组3-5只动物的E.M*P（P）≤0.001，−2.3倍**P（P）≤0.01，−2倍。(c（c）)采用HMGB1 ELISA法测定血清HMGB1。数值绘制为平均值±S。五只动物的E.M*P（P）≤0.05，+6.2倍**P（P）≤0.01，+16倍。(d日)LDH值绘制为平均值±S。五只动物的E.M*P（P）≤0.01，+4.4倍**P（P）≤0.0001，+10倍***P（P）≤0.05，+1.6倍。(e（电子）)配对喂养对照组和酒精喂养大鼠组织切片的典型IHC图像24 LPS染色后h，使用40倍物镜的光学显微镜检测ED2（CD163）阳性巨噬细胞。绘制的是平均值±S。每组四只动物的E.M*P（P）≤0.05，+2.4倍
图5
图5
人类AP标本腺泡细胞中炎症介质的高表达。(一)选取健康对照组、CP和急性/复发性胰腺炎样本的代表性H&E染色组织切片图像，显示完整腺泡结构的区域，用于IF定量。(b条)TNF的典型IF图像α（Cy3绿色）和α-淀粉酶（Cy5红色）和定量水平绘制为平均值±S。三到七个人体标本的E.M*P（P）≤0.0001，+11倍**P（P）≤0.0001，+14倍***P（P）≤0.0001，+170倍。TNF公司α单独使用：*P（P）≤0.0001，+12倍**P（P）≤0.0001，+13倍***P（P）≤0.0001，+153倍。α-仅淀粉酶：*P（P）≤0.0001，-1.3倍**P（P）≤0.0001，−1.2倍***P（P）≤0.0135，−1.1倍。与大鼠腺泡细胞、人TNF相同α也主要表达于基底外侧区和α-腺泡细胞顶端的淀粉酶。(c（c）)定量IL-1β（Cy3绿色）和α-淀粉酶（Cy5红色）水平绘制为平均值±S。3-4个人体标本的E.M*P（P）≤0.031，−3倍**P（P）≤0.0001，+106倍***P（P）≤0.0001，+34倍。白介素-1β单独使用：*P（P）≤0.0234，−3倍**P（P）≤0.0001，+106倍***P（P）≤0.0001，+34倍。α-仅淀粉酶：*P（P）≤0.05，−3倍**P（P）≤0.01，-1.34倍***P（P）≤0.01，−1.08倍(d日)IL-6（Cy3绿色）水平的定量绘制为平均值±S。三到七个人体标本的E.M*P（P）≤0.0001，−16倍**P（P）≤0.0001，+78倍***P（P）≤0.0001，+4.6倍。同样，IL-10（Cy5红色）水平绘制为平均值±S。三到七个人体标本的E.M**P（P）≤0.0001，+8.7倍***P（P）≤0.0001，+7.7倍。值得注意的是，IL-6和IL-10也主要在腺泡细胞的基底外侧区表达。(e（电子）)IL-18（Cy5绿色）、caspase-1（Cy2红色）值的定量绘制为平均值±S。三到四个人体标本的E.M*P（P）≤0.01，+7.3倍**P（P）≤0.0001，+17倍***P（P）≤0.0001，+130倍。IL-18（绿色）和α-淀粉酶（Cy3红）定量水平绘制为平均值±S。三到四个人体标本的E.M*P（P）≤0.05，−1.5倍**P（P）≤0.0001，+16倍***P（P）≤0.0001，+10倍。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（绿色）和α-淀粉酶（Cy3红）定量水平绘制为平均值±S。三到四个人体标本的E.M*P（P）≤0.0001，+107倍**P（P）≤0.001，+7.4倍***P（P）≤0.0001，+14.5倍
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