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.2013年9月18日；33(38):15022-31.
doi:10.1523/JNEUROSCI.5833-12.2013。

神经调节蛋白-1通过促进内源性大麻素2-AG的降解而损害海马抑制性突触的长期抑制

杜慧智 1, In-Kiu Kwon公司, Jimok Kim先生
附属公司

神经调节蛋白-1通过促进内源性大麻素2-AG的降解而损害海马抑制性突触的长期抑制

杜慧智等。 神经科学. .

摘要

内源性大麻素在突触可塑性中起重要作用；因此，他们的功能障碍往往会导致记忆或认知障碍。然而，尚不清楚内源性大麻素系统的缺陷是否能解释精神分裂症的认知症状。在这里，我们发现内源性大麻素介导的突触调节因神经调节蛋白-1的长期升高而受损，神经调节蛋白1的异常是许多精神分裂症患者的特征。当大鼠海马脑片长期用神经调节蛋白-1处理时，由于降解酶单酰基甘油脂肪酶的表达增加，主要内源性大麻素之一的2-花生酰甘油（2-AG）的降解增强。因此，去极化诱导的2-AG信号传导的时间进程缩短，抑制性突触的2-AG-依赖性长期抑制程度降低。我们的研究表明，2-AG信号的改变有助于在高神经调节蛋白-1状态下海马突触功能障碍，从而为针对内源性大麻素系统的潜在精神分裂症治疗提供了新的见解。

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图1。
图1。
NRG1（5n）对海马薄片培养的慢性治疗米，8–11 d）缩短DSI持续时间。A类记录CA1锥体神经元的eIPCS，并在对照组和NRG1处理的脑片中检测去极化后（0 mV，5 s）振幅的恢复。去极化后的时间显示在记录道上方。B类，根据去极化结束后的时间绘制归一化为去极化前基线的平均eIPSC振幅*第页<0.05（Bonferroni公司t吨双向方差分析后测试，范围为2–20 s）。C类ErbB抑制剂PD158780阻断了NRG1对DSI中eIPSC恢复的影响（0 mV，5 s）。切片用10μ米PD158780和5 n米NRG1或仅使用PD158780车辆，不使用NRG1 8–11天。D类，来自车辆或PD158780/NRG1处理细胞的DSI分组数据。在2～20 s范围内，两组之间的eIPSC振幅没有显著差异。E类从单指数拟合得出，NRG1处理细胞的DSI衰减时间常数明显小于姐妹对照细胞*第页=0.046(t吨测试）。PD158780/NRG1处理细胞的时间常数与载体处理细胞的相同。误差条表示SEM。
图2。
图2。
ErbB的慢性阻断或NRG1的短期治疗对DSI没有影响。A类，用载体或PD158780（10μ米)8–11天。去极化后的时间（0 mV，5 s）显示在记录道上方。B类，来自车辆或PD158780处理细胞的DSI组数据。两组的标准化eIPSC振幅彼此没有差异。C类，短期（1–3天）用5n米NRG1没有改变DSI。D类NRG1处理的细胞在DSI恢复期间的归一化eIPSC振幅与对照细胞相似。E类，PD158780处理细胞的DSI衰减时间常数与姐妹对照细胞没有差异。用NRG1处理1-3天后，时间常数也与姐妹对照细胞相似。误差条表示SEM。
图3。
图3。
NRG1治疗（5 n米，8–11 d）既不影响CB1Rs的功能也不影响其表达。A类mAEA（0.1或5μ）引起的eIPSC振幅抑制米)NRG1处理的切片与对照切片中的CB1R激动剂无差异。这些痕迹来自四个不同的代表性单元格。B类，mAEA对eIPSC振幅影响的组数据。C类Western blot分析表明，NRG1处理对CB1R表达水平无影响。在每个实验中，NRG1处理的脑片的CB1R信号在归一化为β-肌动蛋白强度后被归一化成对照脑片的信号。D类，来自CB1R表达的Western blot分析的组数据。误差条表示SEM。
图4。
图4。
NRG1诱导的MGL表达和/或功能增强有助于促进DSI的恢复。A类Western blot分析表明，NRG1处理后MGL表达水平增加。图3中的污点C类用抗MGL抗体进行复制。B类，MGL的Western blotting定量组数据*第页=0.016（一个样本t吨测试vs 100%）。C类，eIPSC是从对照或NRG1处理的（5n米，8–11 d）细胞，JZL184（1μ米)在细胞外溶液中。德波尔突触后去极化（0 mV，5 s）。D类，以1μ为单位测量的DSI组数据米JZL184在对照组和NRG1治疗组之间没有差异。E类，在1μ的存在下米URB597在镀液中，NRG1处理细胞中DSI（0 mV，5 s）的eIPSC恢复速度快于对照细胞*第页<0.005（Bonferronit吨双向方差分析后的测试）。F类，在20μ米AM404溶液中，NRG1处理的细胞中DSI（0 mV，5 s）的eIPSC回收率与对照细胞中的eIPCS回收率无显著差异。克，在1μ的存在下米JZL184或20μ米AM404，NRG1处理细胞的DSI衰减时间常数与相应的姐妹对照细胞没有显著差异。单位：1μ米URB597，NRG1处理细胞的时间常数明显小于姐妹对照细胞*第页= 0.021 (t吨测试）。误差条表示SEM。
图5。
图5。
NRG1治疗既不改变组成性eCB信号也不改变基础GABA能P（P）第页.A类，CB1R的强直激活被评估为浸泡SR141716（1μ米)，一种CB1R拮抗剂。NRG1处理的细胞eIPSC振幅的平均增加与对照细胞无差异。B类，用浸浴AM404（20μ米)eCB转运蛋白抑制剂。在NRG1处理的细胞中由AM404引起的eIPSC减少与对照细胞中的类似。AM404（0.02%乙醇）车辆在AM404应用之前已经存在。C类以20Hz三次刺激突触前轴突，测量eIPSC的短期可塑性。NRG1处理的细胞中第二或第三eIPCS的振幅在归一化为第一振幅后，与对照细胞中各自的值没有显著差异。误差条表示SEM。
图6。
图6。
NRG1的慢性治疗会损害iLTD。A类，iLTD通过10分钟的DHPG（50μ米)，I组mGluR激动剂。NRG1处理细胞在47–52分钟时iLTD的幅度明显小于对照细胞*第页= 0.008 (t吨测试）。B类iLTD实验是在JZL184（0.2μ米)在细胞外溶液中。NRG1处理神经元47–52分钟iLTD的大小与对照值无显著差异。C类iLTD诱导的1/PPR3下降（PPR3=第三个IPSC/在20 Hz下诱发的第一个IPSC），作为相对P（P）第页在NRG1处理的细胞中显著小于姐妹对照细胞*第页=0.015(t吨测试）。在JZL184中，iLTD诱导的1/PPR3下降在两组之间没有差异。D类，在对照切片中（即未用NRG1处理），在不同时期施用JZL184后，在0.2或1μ米虚线表示不含JZL184的对照切片的PPR3（平均值±SEM）（根据图5重新绘制C类). *第页<0.005（邦费罗尼t吨测试与其他数据点，包括非JZL184对照，经过方差分析）。误差条表示SEM。
图7。
图7。
低浓度（0.4μ米)DHPG对NRG1处理细胞eIPSC振幅的影响弱于对照细胞。A类，0.4μ引起的eIPSC振幅平均降低米在12–15分钟时，NRG1处理细胞的DHPG显著小于对照细胞*第页= 0.0037 (t吨测试）。B类，在1μ的存在下米JZL184，0.4μ米DHPG使NRG1处理细胞和对照细胞的eIPSC振幅降低到类似程度。在DHPG开始时，JZL184已在镀液中存在20–27分钟。误差条显示SEM。
图8。
图8。
NRG1介导的MGL增强和由此导致的2-AG效应减少的示意图。NRG1慢性治疗海马增加了MGL的表达，MGL是2-AG的降解酶。这种增加促进2-AG降解，导致DSI持续时间缩短和iLTD受损。必须确定负责NRG1介导的2-AG缩减的ErbB-to-MGL信号的位置和生化级联。
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