The pattern of cortical dysfunction in a mouse model of a schizophrenia-related microdeletion

doi:10.1523/JNEUROSCI.1611-13.2013

.2013年9月11日；33(37):14825-39.

doi:10.1523/JNEUROSCI.1611-13.2013。

精神分裂症相关微缺失小鼠模型的皮层功能障碍模式

卡琳·费内隆¹, 徐斌（Bin Xu）, 科拉·斯莱, Jun Mukai先生, 桑德·马克斯, 金伯利·L·斯塔克, 徐培肯, 文彪干, 杰拉尔德·菲施巴赫, 艾米·麦克德莫特, 玛丽亚·卡拉伊奥古, 约瑟夫·戈戈斯

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¹纽约哥伦比亚大学医学中心生理学系、细胞生物物理系、精神病学系和神经科学系，邮编：10032，纽约哥伦比亚大学细胞、分子和生物物理研究综合项目，纽约州纽约州纽约市纽约州纽约精神病研究所，邮编：100032，西蒙斯基金会自闭症研究计划，纽约州纽约市，邮编：10010；分子神经生物学计划，纽约大学医学院生理和神经科学系斯基尔贝尔研究所，邮编：100016。

PMID： 24027283
预防性维修识别码： PMC3771024型
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.1611-13.2013

精神分裂症相关微缺失小鼠模型的皮层功能障碍模式

卡琳·费内隆等。神经科学. 2013.

.2013年9月11日；33(37):14825-39.

doi:10.1523/JNEUROSCI.1611-13.2013。

作者

卡琳·费内隆¹, 徐斌（Bin Xu）, 科拉·斯莱, Jun Mukai先生, 桑德·马克斯, 金伯利·L·斯塔克, 徐培肯, 文彪干, 杰拉尔德·费施巴赫, 艾米·麦克德莫特, 玛丽亚·卡拉伊奥尔古, 约瑟夫·戈戈斯

附属

¹纽约哥伦比亚大学医学中心生理学系、细胞生物物理系、精神病学系和神经科学系，邮编：10032，纽约哥伦比亚大学细胞、分子和生物物理研究综合项目，纽约州纽约州纽约市纽约州纽约精神病研究所，邮编：100032，西蒙斯基金会自闭症研究计划，纽约州纽约市，邮编：10010；分子神经生物学计划，纽约大学医学院生理和神经科学系斯基尔贝尔研究所，邮编：100016。

PMID： 24027283
预防性维修识别码：下午3771024
内政部： 10.1523/JNEUROSCI.1611-13.2013

摘要

我们使用一个易诱发22q11.2微缺失的精神分裂症小鼠模型来评估这种基因损伤如何在突触、细胞和分子水平上影响皮层神经回路。在认知缺陷的指导下，我们证明突变小鼠在高频突触传递和短期可塑性（突触抑制和增强）以及长期可塑性和树突棘稳定性方面表现出强烈的缺陷。除了先前报道的第5层锥体神经元树突复杂性降低外，在神经元密度和抑制神经元数量相对受限且通常细微的细胞构筑变化的背景下，突触可塑性发生改变。我们证实了初级micro-RNA处理中明显的DiGeorge临界区8（Dgcr8）依赖性缺陷，并确定了基因表达和RNA剪接的额外变化，这些变化可能是该突变效应的基础。Dgcr8水平的降低似乎是前额叶皮层和工作记忆中短期突触可塑性改变的主要驱动因素，但不是长期可塑性和细胞结构改变的主要推动力。我们的发现为精神疾病背景下工作记忆损伤的皮层突触和神经元机制提供了信息。他们还深入了解了微RNA失调与精神分裂症和认知功能障碍的遗传易感性之间的联系。

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数字

**图1。**
NOR和LI分析*Df（16）A*^+/−老鼠。A类，在NOR测试中，*Df（16）A*^+/−老鼠和他们的WT室友花了相似的时间探索与他们在测试前1或4小时接触过的熟悉物体相关的新物体[n个=14重量，14Df（16）A^+/−; 全部的第页> 0.05].B类LI测试设计方案。C类左，在暴露前阶段，NPE小鼠随着时间的推移倾向于移动较少。中部和右侧，在LI测试的条件反射阶段，三个CS–US配对试验都证明了LIDf（16）A^+/−和WT小鼠。这个*Df（16）A*^+/−小鼠在第1天表现出学习延迟。D类，左侧，第2天，*Df（16）A*^+/−小鼠表现出情境恐惧条件反射的缺陷。中期，CS前和CS试验期间的冻结响应时间过程。两者都有*Df（16）A*^+/−WT小鼠表现出LI（PE小鼠与NPE小鼠相比冷冻减少）。右侧，测试中8分钟CS（提示）部分的柱状图显示第3天两种基因型中的LI，以及*Df（16）A*^+/−老鼠*第页≤ 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001. 数据显示为平均值±SEM。

**图2。**
大脑皮层的细胞构筑变化*Df（16）A*^+/−老鼠。A类，左侧，探针位置示意图，用于量化8周龄WT的mPFC边缘前区用泛神经标记物（NeuN，绿色）标记的神经元密度，以及*Df（16）A*^+/−老鼠。右，WT和mPFC中的NeuN-标记细胞*Df（16）A*^+/−老鼠。图中显示了mPFC处从软脑膜到白质的七个箱子中NeuN标记细胞的相对密度。B类，左侧，探针位置示意图，用于量化8周龄WT的mPFC边缘前区用泛神经标记物（NeuN，绿色）标记的神经元密度，以及*图纸8*^+/−老鼠。右，WT和mPFC中的NeuN-标记细胞*图纸8*^+/−老鼠。图中显示了mPFC处从软脑膜到白质的七个箱子中NeuN标记细胞的相对密度。数据显示为平均值±SEM*第页< 0.05. 比例尺，100μm。

**图3。**
影响*Df（16）A*皮层抑制性中间神经元的密度。A类，左侧，探针位置示意图，用于量化8周龄WT和*Df（16）A*^+/−老鼠。右，WT和mPFC中的PV标记细胞*Df（16）A*^+/−老鼠。显示了mPFC处从软脑膜到白质的七个箱子中PV标记细胞的相对密度。B类，左侧，探针位置示意图，用于量化8周龄WT和*图纸8*^+/−老鼠。右，WT和的mPFC中的PV标记细胞*图纸8*^+/−老鼠。显示了mPFC处从软脑膜到白质的七个箱子中PV标记细胞的相对密度。C类，左侧，探针位置示意图，用于量化8周龄WT和*Df（16）A*^+/−老鼠。右，WT和的mPFC中CB标记的细胞*Df（16）A型*^+/−老鼠。显示了mPFC处从软脑膜到白质的七个箱子中的CB-标记细胞的相对密度。D类，左侧，探针位置示意图，用于量化8周龄WT和*图纸8*^+/−老鼠。右，WT和的mPFC中CB标记的细胞*图纸8*^+/−老鼠。显示了mPFC处从软脑膜到白质的七个箱子中的CB-标记细胞的相对密度。数据显示为平均值±SEM*第页< 0.05. 比例尺，100μm。

**图4。**
影响*Df（16）A*L5皮层的突触传递和突触可塑性。A类左，冠状mPFC切片示意图，包括边缘前（PrL）和边缘下（IL）区域。刺激电极置于L2，记录电极置于L5。右图，为响应不断增加的刺激强度而获得的样本轨迹，显示了纤维抽射（箭头）以及fEPSP初始斜率（蓝线）。B类，图中显示正常传入截击幅度*Df（16）A*^+/−小鼠（双向重复测量方差分析，第页> 0.05).C类，图中显示了实验中的正常刺激-反应曲线*Df（16）A*^+/−小鼠（双向重复测量方差分析，第页> 0.05). 在两者中C类和D类、WT小鼠（黑色方块；N个= 17,n个=40）和*Df（16）A*^+/−小鼠（红圈；N个= 16,n个= 38).D类，显示配对脉冲比正常的曲线图*Df（16）A*^+/−小鼠在50、100、200、400和800ms的ISI下（双向重复测量ANOVA，第页> 0.05). 单个点表示两种基因型在每个ISI中获得的平均比率。WT小鼠（黑色方块；N个= 7,n个=16）和*Df（16）A*^+/−小鼠（红色圆圈；N个= 7,n个= 16). 顶部显示成对脉冲采样轨迹，ISI为50 ms。E类图中显示了WT之间fEPSP的STD频率依赖性（黑色方块；N个= 7,n个=16）和*Df（16）A*^+/−（红色圆圈；N个= 6,n个=13）5 Hz（第一对黑色和红色符号）、10 Hz（第二对黑色和红符号）、20 Hz（第三对黑色和红符号）和40 Hz（第四对黑色和red符号）的老鼠。在5 Hz和10 Hz时，不同基因型之间的STD相似（双向重复测量方差分析，第页> 0.05). 在20和40 Hz时，两种基因型在前两个脉冲之间表现出相似的易化性，但随后的STD在*Df（16）A*^+/−老鼠(N个= 9,n个=18）与WT控制相比(N个= 9,n个= 18; 双向重复测量方差分析，第页20 Hz×基因型交互作用<0.0001；第页<0.0004，对于40 Hz×基因型交互）。F类图中显示，在50 Hz时，基因型之间的初始短期易化性相似，但以下STD在*Df（16）A*^+/−小鼠（红圈；N个= 9,n个=20）与WT室友（黑色方块；N个= 10,n个= 20; 双向重复测量方差分析；第页=0.0003（对于50 Hz×基因型交互作用）。由40个50 Hz的刺激在WT（黑色痕迹）和*Df（16）A*^+/−（红色痕迹）显示老鼠。***G公司***图中显示了WT小鼠的突触增强（黑色方块；N个= 7,n个=12）和*Df（16）A*^+/−小鼠（红圈；N个= 7,n个= 16). fEPSP的STP和LTP随着时间的推移存在显著差异（双向重复测量方差分析，第页=0.0215，对于基因型和第页时间×基因型交互作用<0.0001）。在第一个50 Hz序列的末尾（第一个星号），STP水平在*Df（16）A型*^+/−小鼠[在14.5分钟时：体重，1.57±0.14 vsDf（16）A^+/−, 1.23 ± 0.06;*事后（post-hoc）*测试，第页< 0.05]. 类似地在四个连续的50Hz序列（4个星号）之后，*事后（post-hoc）*测试表明，在剩余测试期的整个持续时间内，增强的差异都会持续，影响STP和LTP[在60分钟时：WT，1.61±0.12 vsDf（16）A^+/−: 1.30 ± 0.05;*事后（post-hoc）*测试，第页< 0.05]. 在[WT和*Df（16）A*^+/−老鼠分别是黑色和红色的痕迹]，在第一个50Hz序列之后*Df（16）A*^+/−分别是灰色和粉红色的痕迹]显示在顶部。将数值标准化为列车中第一个fEPSP的斜率(***D–F型***)或基线(***G公司***).

**图5。**
大脑皮层脊柱翻转改变*Df（16）A*^+/−老鼠。A类，在幼年小鼠（P30±1）中，使用体内双光子显微镜，*Df（16）A*^+/−*；Thy1–YFP/H*^+/−研究表明，相对于*重量；Thy1–YFP/H*^+/−老鼠(t吨测试，第页=0.003和第页分别=0.0009）。B类，除了在*Df（16）A*^+/−*；Thy1–GFP/M*^+/−小鼠心尖棘类型密度在基因型间无显著差异。C类，蘑菇顶棘的宽度在*Df（16）A*^+/−*；Thy1–绿色荧光蛋白/M*^+/−老鼠。基因型间蘑菇顶棘长度无显著差异。数据显示为平均值±SEM*第页≤ 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001.

**图6。**
大脑皮层的分子异常*Df（16）A*^+/−老鼠。A类，FDR校正测井的火山图第页值(年-轴）和相应的日志₂-每个基因的折叠变化(x个-轴）的PFC基因表达谱*Df16（A）*^+/−老鼠。蓝色斑点代表*Df16（A*)不足。红点代表miRNA基因的初级转录物。蓝点代表下调的蛋白质编码基因。黄色斑点代表上调的蛋白质编码基因。绿色箭头表示*2310044H10瑞克/米尔塔22*(18) (B类). PFC区域差异表达的基因列表*Df（16）A*^+/−老鼠。***C–F类***,*附件2a2*成人PFC和HPC mRNA和蛋白水平*Df（16）A*^+/−老鼠。*附件2a2*PFC中mRNA表达水平(C类)和HPC(E类)成人的*Df（16）A*^+/−老鼠(n个PFC=10，n个=7（对于HPC）和他们的WT室友(n个PFC=10，n个=5（HPC），通过qRT-PCR分析。第页=0.59（PFC），第页=0.73（HPC），学生t吨测试。D类,F类，PFC突触体制剂中Atp2a2蛋白的表达水平(C类)和HPC(E类)成人的*Df（16）A*^+/−小鼠及其WT同窝小鼠。顶部，PFC中Atp2a2的代表性蛋白质印迹分析(C类)和HPC(E类)突触体样品的制备*Df（16）A*^+/−动物和WT室友。GAPDH用作加载控制。底部，PFC中Atp2a2蛋白水平的定量(D类)和HPC(F类)第页，共页*Df（16）A*^+/−和野生动物(n个=每个基因型5个）。第页=0.27（PFC），第页=0.87（HPC），学生t吨测试。突变动物的表达水平标准化为其各自的WT窝友。结果表示为平均值±SEM。

**图7。**
大脑皮层的生物过程中断*Df（16）A*^+/−老鼠。A类，左，通过WGCNA分析确定的顶部模块（粉红色）中前50个基因的基因表达热图（顶部）和模块特征基因值(年-轴）每个样品(x个-轴）。右，顶部模块的相关表达式网络。蓝色斑点表示*Df16（A*)不足。红色斑点表示miRNA基因的初级转录物。蓝点代表下调的蛋白质编码基因。黄色斑点表示蛋白质编码基因上调。绿点表示*2310044H10瑞克/米尔塔22*（Xu等人，2013）。B类,C类，表示的是两个模块中前50个基因的基因表达热图，这两个模块与基因型高度相关，并显示出统计学上显著的GO项富集（顶部）和模块本征基因值(年-轴）每个样品(x个-轴）。

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[5] Arguello PA，Gogos JA。精神疾病回路机制的遗传和认知窗口。《神经科学趋势》。2012;35:3–13. doi:10.1016/j.tins.2011.11.007。-DOI程序-公共医学

[6] Arguello PA，Gogos JA。精神疾病回路机制的遗传和认知窗口。《神经科学趋势》。2012;35:3–13. doi:10.1016/j.tins.2011.11.007。-DOI程序-公共医学

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[8] 巴尼斯特美联社。新皮层中锥体细胞的层间和层内连接。神经科学研究2005；53:95–103. doi:10.1016/j.neures.2005.06.019。-DOI程序-公共医学

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