Saltatory remodeling of Hox chromatin in response to rostrocaudal patterning signals

doi:10.1038/nn.3490

.2013年9月；16(9):1191-1198.

doi:10.1038/nn.3490。 Epub 2013年8月18日。

Hox染色质的盐调重塑对喙顶模式信号的响应

附属机构

¹病理学和细胞生物学系、神经病学和神经科学系，运动神经元生物学和疾病中心，哥伦比亚干细胞倡议，哥伦比亚大学医学中心，630 W 168 Street，New York，NY 10032，USA。
²纽约大学生物系。美国纽约州纽约市华盛顿广场东100号，邮编：10003。
^三马萨诸塞理工学院计算机科学和人工智能实验室，地址：32 Vassar Street，Cambridge，MA 02139，USA。
⁴宾夕法尼亚州立大学生物化学与分子生物学系，真核基因调控中心，宾夕法尼亚州立大学，大学公园，PA 16802。
⁵麻省理工学院生物系，美国马萨诸塞州剑桥市马萨诸塞大道77号，邮编02139。
⁶美国马萨诸塞州剑桥市剑桥中心9号怀特海生物医学研究所，邮编02142。

^#贡献均等。

PMID： 23955559
预防性维修识别码：项目经理3799941
内政部： 10.1038/年3490

Hox染色质对口直肠模式信号的致敬性重塑

埃斯特班·马佐尼等。自然神经科学. 2013年9月.

.2013年9月；16(9):1191-1198.

doi:10.1038/nn.3490。 Epub 2013年8月18日。

附属机构

¹美国纽约州纽约市西168街630号哥伦比亚大学医学中心哥伦比亚干细胞倡议运动神经元生物学与疾病中心病理与细胞生物学、神经病学和神经科学系。
²纽约大学生物系。美国纽约州纽约市华盛顿广场东100号，邮编：10003。
^三马萨诸塞理工学院计算机科学和人工智能实验室，地址：32 Vassar Street，Cambridge，MA 02139，USA。
⁴宾夕法尼亚州立大学生物化学与分子生物学系，真核基因调控中心，宾夕法尼亚州立大学，大学公园，PA 16802。
⁵麻省理工学院生物系，美国马萨诸塞州剑桥市马萨诸塞大道77号，邮编02139。
⁶美国马萨诸塞州剑桥市剑桥中心9号怀特海生物医学研究所，邮编02142。

^#贡献均等。

PMID： 23955559
预防性维修识别码：下午379941
内政部： 10.1038/年3490

摘要

控制运动神经元亚型同一性的Hox基因表达在与染色体组织在时间和空间上共线的口吻模式中。在这里，我们证明Hox染色质被细分为离散的结构域，这些结构域由嘴乳突模式信号控制，触发抑制性组蛋白H3 Lys27三甲基化（H3K27me3）多梳修饰的快速、结构域宽清除。用维甲酸治疗分化的小鼠神经祖细胞导致维甲酸受体（RAR）激活并结合到Hox1-Hox5染色质结构域，随后快速去除H3K27me3并获得颈椎特性。Wnt和成纤维细胞生长因子（FGF）信号诱导Cdx2转录因子的表达，该转录因子结合并清除Hox1-Hox9染色质结构域中的H3K27me3，从而明确肱或胸椎的特性。我们认为，快速清除对瞬态模式信号的抑制性修饰可以编码全球口-尾神经身份，并且这些染色质域的维持可以确保位置身份在发育后期传递给有丝分裂后运动神经元。

PubMed免责声明

数字

**图1。抑制性组蛋白修饰的域宽清除和*霍克斯*RA反应中的基因表达**
A） ESCs和第7天RA/Hh处理的胚胎体分化为运动神经元的表达谱。RA治疗诱导口腔*霍克斯1-5*基因表达（黄色）。颜色表示日志₂ESCs和第7天分化细胞之间信号强度的倍数变化。灰色的基因在基因芯片阵列上没有显示。B）*霍克斯A*在运动神经元分化过程中，染色质被包裹成两个区域，通过不同密度的H3K4me3和H3K27me3组蛋白修饰来区分。红色轨迹表示H3K27me3在150 kb基因组区域的富集*霍克斯A*在第0天（ESC）和第4天（祖细胞）聚集。蓝色峰值表示第2天RA/Hh治疗后8小时的RAR结合。基因的颜色表示对数₂ESCs和第7天之间信号强度的倍数变化。C）快速同步删除H3K27me3修改*霍克萨1-a5*域。热图表示H3K27me3和H3K79me2组蛋白修饰的富集*霍克斯A*在运动神经元分化的五个时间点聚集。D） H3K79me2和H3K27me3修改的时间变化*霍克萨1*和*霍克萨5*基因。这些值反映了转录起始位点两侧1kb基因组区域修饰的平均富集度。注意H3K79me2修改的延迟累积*霍克萨5*基因（标记活性转录的染色质），与在相同染色质区域上抑制性H3K27me3修饰的快速清除相比。（n=2，±SD）。

**图2。的模式*霍克斯*Suz12的基因表达^{β加仑/β加仑}分化为运动神经元的细胞**
A）跨150 kb区域H3K27me3组蛋白修饰密度降低*霍克斯A*Suz12集群^{β加仑/β加仑}ESC。Suz12中H3K27me3水平的正相对富集^{β加仑/β加仑}对照细胞为红色，阴性相对富集为绿色。B） Suz12的一小部分^{β加仑/β加仑}运动神经元表达Hoxc6和Foxp1蛋白，这是臂棘运动神经元的标记。尽管Suz12存在差异^{β加仑/β加仑}细胞受损，获得运动神经元身份的细胞（Hb9⁺)在分化第7天检测到。Suz12的一些^{β加仑/β加仑}运动神经元获得了臂标志物Hoxc6和支配运动神经元Foxp1的臂肢体标志物的表达。比例尺=50μm C）肱动脉上调*霍克斯*Suz12中的基因^{β加仑/β加仑}运动神经元。定量PCR分析*Hoxa5、Hoxa7、Hoxc6*和*霍克斯10*第7天的mRNA水平。这个*霍克斯*Suz12突变细胞中的mRNA水平被标准化为对照细胞。（n=3，p<0.05）。D）苏西12^{β加仑/β加仑}运动神经元获得肢体神经支配身份。解除管制*霍克斯*Suz12的基因表达^{β加仑/β加仑}细胞导致表达Foxp1的Hb9+运动神经元数量显著增加，Lhx3下调，表达Raldh2的Isl1+运动神经元增加。（平均值±sem.n=3，p<0.05）。E）定量RT-PCR分析*Hoxa1、Hoxa5、Hoxa7、Hoxb1、Hoxb 4*和*霍克斯布8*与最高水平相关的转录本。Suz12分化过程中五个时间点采集的RNA样本分析^{β加仑/β加仑}细胞显示了*霍克斯*基因。

**图3。Wnt3A和FGF2诱导Cdx2和尾化分化运动神经元**
A） Wnt3A和FGF2信号诱导尾侧核*霍克斯*基因表达和LMC特性。来自Hh/RA/Wnt/FGF分化的分离细胞培养物的运动神经元被标记为*血红蛋白9:：GFP*转基因（灰色），并用针对Hoxa5、Hoxc6或Foxp1（红色）和Hoxc8、Hoxc 9和Lhx3（绿色）的抗体染色。比例尺=25μm B）量化*霍克斯*运动神经元的基因表达（Hb9:：GFP的%⁺单元格）。C）运动神经元中柱状标记物Foxp1和Lhx3的定量（Hb9:：GFP的百分比⁺单元格）。（平均值±扫描电镜，n=3）。D） Hh/RA/Wnt/FGF尾化方案诱导Cdx2。*Cdx2*mRNA水平在添加模式化信号后24小时（分化第3天）归一化为仅用RA/Hh处理的对照培养物。E） Hh/RA/Wnt/FGF治疗后24（第3天）和48小时（第4天）分化细胞中Cdx2蛋白的表达。比例尺=20微米（第3天），50微米（第4天）

**图4。Cdx2诱导尾侧*霍克斯*运动神经元分化过程中的基因表达**
A）诱导型V5标记的Cdx2 ESC系（iCdx2）的示意图。用抗Cdx2（红色）和Oct4（绿色）抗体染色的对照和诱导的iCdx2-ESCs表明标记的Cdx2-能够抑制Oct4表达。TetOP：四环素操作员。V5:V5表位标签。pA：聚腺苷化信号。比例尺=20μm B）Cdx2的表达结合FGF2治疗诱导尾侧核*霍克斯*运动神经元分化过程中的基因表达。Hh/RA（RA Hh）、Hh/RA/Dox/FGF（Cdx2 FGF）和Hh/RA/FGF（FGF）的第7天培养物用抗Hoxc4、Hoxa5、Hoxc6、Hoxc 8或Hoxc9（红色）和Hb9（绿色）染色。比例尺=20μm C）B）的量化。D）的表达式*霍克斯*Hh/RA/Dox/FGF运动神经元分化过程中分化第5天的基因。框的颜色表示日志₂ES细胞和第5天之间信号强度的倍数变化。灰色方框表示基因芯片阵列上未显示的基因。

**图5。Cdx2直接控制*霍克斯*基因表达与染色质修饰**
A） Cdx2蛋白与*霍克斯*监管区域。轨迹表示Cdx2 ChIP-seq实验在35 kb区域的读取计数*霍克斯C*集群。蓝峰比对照显著富集(第页<0.001）表明Cdx2结合。ChIP-seq轨道下的蓝色箭头表示与B）中的Cdx2基序匹配的位置。B）主要图案在Cdx2 ChIP-seq峰下富集。C）*霍克斯A*染色质边界建立在*霍克萨9*和*霍克斯10*Cdx2诱导后。红色轨迹表示H3K27me3在150 kb基因组区域的富集，包括*霍克斯A*集群在第0天（ESC阶段）和第5天。中心轨迹表示第4天的Cdx2绑定。蓝色峰值表示Cdx2 ChIP-seq信号在背景上显著富集(第页<0.001). 基因的颜色表示对数₂ES细胞和第5天之间信号强度的倍数变化。

**图6。RAR和Cdx2的序列活性建立了两种不同的染色质状态**
A） K27me3染色质修饰的相对变化*霍克斯A*簇（150kb）在颈、臂/胸运动神经元分化中的作用。这些轨迹表示第0天和第4天（Hh/RA）或第5天（Hh/RA/Cdx2/FGF）之间的H3K27me3差异。正相对富集水平用红色表示，负相对富集水平则用绿色表示。基因的颜色表示对数₂尾侧（Hh/RA/Cdx2/FGF）和吻侧（Hh/RA）方案之间mRNA水平的折叠变化。灰色方框表示基因芯片阵列上没有表示的基因。注意吻侧的压迫（蓝色）*霍克斯*伴随*霍克萨9*（黄色）。B） RAR和Cdx2与局部和推测的远端调控区域相关。这些轨迹表示RAR和Cdx2的ChIP-seq富集水平，顶部和底部分别跨越500 kb以上的区域*霍克斯B*簇和远端结合位点*Scap1号机组*轨迹。蓝峰比对照显著富集(第页<0.001).

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1. Dasen JS、Tice BC、Brenner-Morton S、Jessell TM。Hox调节网络建立运动神经元池身份和目标肌肉连接。单元格。2005;123:477–491.-公共医学
1. Jung H等。由单个hox基因的抑制作用介导的运动神经元地形图的全局控制。神经元。2010;67:781–796.-项目管理咨询公司-公共医学
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