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.2013年9月3日；110(36):14598-603.
doi:10.1073/pnas.131133310。 Epub 2013年8月15日。

工程化打结蛋白肽可实现颅内髓母细胞瘤的无创光学成像

莎拉·摩尔 1, 梅兰妮·海登·格巴特, 杰米·伯根, 尤荣·S·苏, 海伦·雷伯恩, 马修·P·斯科特, 詹妮弗·科克伦
附属公司

工程化打结蛋白肽可实现颅内髓母细胞瘤的无创光学成像

莎拉·摩尔等。 美国国家科学院程序. .

摘要

由于手术切除、放疗和化疗的效果有限，中枢神经系统肿瘤的临床预后严重。因此，迫切需要改进脑肿瘤可视化和靶向治疗的策略。我们证明，小鼠小脑髓母细胞瘤（MB）可以被一种荧光的、工程化的胱氨酸结（打结蛋白）肽靶向并照亮，该肽与αvβ3、αvβ5和α5β1整合素受体具有高亲和力。这种整合素结合结蛋白肽（EETI 2.5F）在MB的原位模型和遗传模型中都作为分子成像探针进行了评估。在尾静脉注射后，通过光学成像测量，与周围正常脑组织相比，染料结合EETI 2.5F产生的荧光定位于肿瘤。成像信号强度与肿瘤体积相关。由于其独特的结合α5β1整合素的能力，EETI 2.5F与其他工程整合素结合结蛋白肽和c（RGDfK）相比，在体内和体外显示出优越的脑肿瘤成像对比度。接下来，将EETI 2.5F融合到抗体片段结晶（Fc）域（EETI 2.5 F-Fc），以确定更大的整合素结合蛋白是否也可以靶向颅内脑肿瘤。EETI 2.5F-Fc与荧光染料结合，在静脉注射后照亮MB，并能分布在整个肿瘤实质。相反，在注射EETI 2.5F蛋白的小鼠中未检测到脑肿瘤成像信号，EETI 2.5 F蛋白含有扰乱的整合素结合序列，证明了靶向特异性的重要性。这些结果突出了EETI 2.5F和EETI 2.5-Fc作为脑肿瘤成像靶向分子探针的潜力。

关键词：刺猬路径；微蛋白；蛋白质工程；肿瘤靶向性。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1。
图1。
打结蛋白和小鼠髓母细胞瘤模型概述。(A类)野生型EETI-II（PDB 2IT7）的结构。蓝星表示我们研究中N端AF680染料的位置；红色表示天然胰蛋白酶结合环，已被EETI 2.5F中的工程整合素结合环所取代。(B类)EETI 2.5F的序列和二硫键连接性。工程整合素结合环序列以红色显示(C类)普奇+/负极；数学1-GFP小鼠自发形成表达GFP的MBs。(D类)Med1-MB细胞来源于普奇+/负极；LacZ公司将裸鼠手术植入小脑后，小鼠会形成MB。白色箭头表示肿瘤。
图2。
图2。
AF680–EETI 2.5F在体内外照射小鼠髓母细胞瘤。(A类)普奇+/−肿瘤小鼠(左侧)和没有肿瘤的小鼠(赖特)尾静脉注射AF680–EETI 2.5F后2小时成像。(B类)在原位Med1-MB或普奇+/−通过离体脑组织成像证实的遗传模型。(C类)普奇+/−; 数学1-GFP产生GFP标记肿瘤细胞的小鼠表现出GFP信号和打结蛋白AF680信号的共定位。注射后2 h体内和体外总荧光信号的量化可区分植入Med1-MB的荷瘤和非荷瘤小鼠(D类)和普奇+/−(E类)肿瘤。AF680–EETI RDG[（-）续，阴性对照]产生低成像信号(D类)确认AF680–EETI 2.5F的整合素靶向特异性。数值报告为平均值±SE(**P（P）< 0.01; ***P（P）< 0.001). (F类和G公司)个体小鼠体内经颅AF680信号图。确定的信号阈值（虚线）清楚地描绘了原位Med1MB的有肿瘤小鼠和无肿瘤小鼠(F类)和遗传普奇+/−(G公司)模型。
图3。
图3。
与其他整合素结合肽相比，AF680–EETI 2.5F可产生更好的体内和体外成像信号。用AF680标记的肽对Med1-MB细胞小脑植入引起的肿瘤小鼠进行成像。体内代表性(A类)和体外试验(B类)肿瘤大小相似的图像显示了一组具有不同特异性的整合素结合肽。“无肿瘤”表示进行假手术的对照小鼠。用于显示弱肿瘤信号的色标B类人工增加肿瘤边缘以外的EETI 2.5F信号。体内定量(C类)和离体(D类)成像数据。实线显示肿瘤小鼠，斜线显示假手术但未植入肿瘤的对照小鼠。∙P（P）< 0.1; *P（P）< 0.05; **P（P）< 0.01. 使用的小鼠数量如下：EETI 2.5F肿瘤（13只），假手术（5只）；EETI 2.5D肿瘤（6例），假手术（3例）；AgRP 7C肿瘤（7），假瘤（3）；c（RGDfK）肿瘤（7）、假手术（3）；EETI RDG肿瘤（4）。所有图像和数据均在注射后2小时采集。
图4。
图4。
AF680–EETI 2.5F–Fc照亮体内的MB肿瘤，并分布在肿瘤组织中。体内代表性(A类)和体外试验(B类)注射AF680–EETI 2.5F–Fc和AF680-EETI RDG–Fc的荷瘤小鼠的信号图像。探头注射后2小时拍摄图像。(C类)注射后2小时对脑组织进行组织学检查。AF680–EETI 2.5F–Fc在肿瘤组织中检测到抗Fc抗体（红色），并与血管标记物CD31（绿色）结合，显示肿瘤内广泛分布(左侧)这在邻近的正常小脑中是不存在的(赖特). 相反，AF680–EETI RDG–Fc对照组在肿瘤组织中的分布最小(居中).
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