Recombinant TIMP-1-GPI inhibits growth of fibrosarcoma and enhances tumor sensitivity to doxorubicin

doi:10.1007/s11523-013-0294-5

.2014年9月；9(3):251-61.

doi:10.1007/s11523-013-0294-5。 Epub 2013年8月10日。

重组TIMP-1-GPI抑制纤维肉瘤生长并提高肿瘤对阿霉素的敏感性

Q Bao公司¹, H尼斯, R贾法尔扎德, Y Zhao（Y赵）, B施瓦兹, M K Angele先生, K-W Jauch公司, P J纳尔逊, C J布鲁斯

附属公司

采购管理信息： 23934106
预防性维修识别码：项目经理4156787
内政部： 2007年10月17日/11523-013-0294-5

重组TIMP-1-GPI抑制纤维肉瘤生长并提高肿瘤对阿霉素的敏感性

Q Bao公司等。目标Oncol. 2014年9月.

.2014年9月；9(3):251-61.

doi:10.1007/s11523-013-0294-5。 Epub 2013年8月10日。

作者

Q包¹, H尼斯, R贾法尔扎德, Y Zhao（Y赵）, B施瓦兹, M K Angele先生, K-W Jauch公司, P J纳尔逊, C J布鲁斯

附属

¹浙江大学医学院附属第二医院整形外科，浙江杭州。

采购管理信息： 23934106
预防性维修识别码： PMC4156787型
内政部： 2007年10月17日/11523-013-0294-5

摘要

纤维肉瘤复发率高，对凋亡普遍耐药。限制肿瘤再生并提高其对化疗和凋亡的敏感性是开发更有效治疗这些肿瘤的关键问题。金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP-1）广泛阻断基质金属蛋白酶（MMP）活性，并能抑制肿瘤生长和转移。我们之前描述了将TIMP-1连接到糖基化磷脂酰肌醇（GPI）锚定（TIMP1-GPI）的重组融合蛋白的产生，该融合蛋白可有效地将抑制剂导向细胞表面。在本报告中，我们研究了TIMP1-GPI治疗对纤维肉瘤生物学的影响。外源性应用TIMP1-GPI有效地并入人类HT1080纤维肉瘤细胞的表面膜。它抑制其增殖、迁移，抑制癌细胞克隆形成，并促进凋亡。阿霉素是纤维肉瘤的标准化疗药物，单独或与TIMP1-GPI联合进行试验。同时，使用Hoechst 33342染色研究治疗对HT1080侧群细胞（表现出肿瘤干细胞样特征）的影响。TIMP1-GPI和阿霉素的序贯组合对细胞凋亡的影响大于加性效应，而TIMP1-GPS单独治疗可有效减少HT1080的“干细胞样”侧群细胞。使用HT1080纤维肉瘤小鼠异种移植物验证TIMP1-GPI治疗。反复局部注射TIMP-1-GPI治疗生长中的肿瘤显示出显著抑制纤维肉瘤生长和减少血管生成。术中瘤周应用GPI-锚定的TIMP-1作为手术辅助药物，可通过靶向微小残留纤维肉瘤细胞并增加其对化疗的敏感性，帮助维持肿瘤控制。

PubMed免责声明

利益冲突声明

此处所述研究的所有资金均由德国政府或慕尼黑大学的拨款机构提供。这项工作得到了来自德意志研究联合会（DFG BR 1614/7-1 CJB；DFG SPP1190“肿瘤血管接口”至CJB和PJN；DFG NE 648/2-4至PJN）和För Forschung und Lehre订单项目慕尼黑大学（HN）。与这些机构不存在利益冲突。PJN拥有涵盖此处描述的一般蛋白质类的各种专利。

数字

图1
TIMP-1-GPI掺入纤维肉瘤细胞膜。为了证明GPI-锚定的TIMP-1蛋白并入细胞膜，向HT1080细胞中添加纯化的TIMP1-GPI、rhTIMP-1或载体对照试剂。通过荧光染色和FACS分析在细胞表面检测到TIMP-1。一,b条车辆对照组TIMP-1无表面信号；**c（c）**,d日rhTIMP-1处理的细胞没有TIMP-1的表面信号；**e（电子）**,**（f）**TIMP-1-GPI处理导致细胞表面出现强烈的TIMP-1信号（FACS图：*灰色直方图*代表同型对照染色，*实线红线直方图*代表抗TIMP-1抗体染色）

图2
GPI锚定的TIMP-1在体外抑制HT1080细胞的增殖、克隆形成和迁移。一使用商业增殖试验CCK-8试剂盒测定TIMP1-GPI（2、4、6、8、10、12、14 ng/ml）或rhTIMP-1控制蛋白（14 ng/ml）水平增加对HT1080增殖的影响；b条用克隆形成试验证明了载体rhTIMP-1（7 ng/ml）和TIMP1-GPI（7 ng/ml）对HT1080克隆原性的影响。每组的示例图片显示在下一行；**c（c）**迁移试验证明了载体rhTIMP-1（7 ng/ml）或TIMP1-GPI（7 ng/ml）对HT1080迁移的影响

图3
TIMP-1-GPI诱导HT1080细胞凋亡。一与对照组相比，TIMP1-GPI诱导的凋亡细胞数量增加了两倍以上*第页<0.05;b条与载体对照组相比，TIMP1-GPI联合化疗药物阿霉素显著增加细胞凋亡(**第页<0.01），单用阿霉素(*第页<0.05）或rhTIMP-1 + 阿霉素(**第页<0.01）治疗组。这表明TIMP1-GPI和阿霉素联合应用对细胞凋亡的影响大于累加效应。Annexin V和PI的凋亡细胞均呈阳性[37]。这些实验至少有三个重复。这个*误差线*表示平均值的标准偏差

图4
TIMP-1-GPI抑制侧群细胞。一与溶媒对照组相比，TIMP1-GPI治疗导致侧群细胞水平显著降低（0.54 vs.0.24%*第页 = 0.039). 维拉帕米作为一种钙通道阻滞剂，几乎消除了所有细胞中的染料流出，并在本实验中作为对照。b条显示了各组的示例侧人群FACS分析(*从左上角顺时针*：车辆控制−维拉帕米；车辆控制+维拉帕米；TIMP-1-GPI 14 ng/ml+维拉帕米；TIMP-1-GPI 14 ng/ml−维拉帕米）

图5
局部应用TIMP-1-GPI对体内肿瘤生长的影响。一与rhTIMP-1（250μl of 14 ng/ml）或载体对照组相比，局部注射TIMP-1-GPI（250μl/14 ng/ml）显著抑制异种移植HT1080肿瘤的生长。每隔一天在肿瘤周围和中间注射一次（共5个点，每个50μl），在10天内共进行5次治疗；b条注射后第14天皮下肿瘤异种移植的示例照片

图6
局部应用TIMP1-GPI对体内肿瘤增殖和血管生成的影响。一抗CD31和抗Ki67抗体染色的示例图片。CD31型(*黑色箭头*)TIMP1-GPI治疗组Ki67阳性信号较少；b条与溶媒对照组和rhTIMP-1组相比，TIMP1-GPI治疗后Ki67指数显著下降（溶媒对照与TIMP1-GPS、*第页 = 0.01; rhTIMP-1与TIMP-1-GPI**第页 = 0.002)

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

外源性添加GPI-锚定的基质金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1）显示出增强的新生物活性。
Djafarzadeh R、Mojaat A、Vicente AB、von Lüttichau I、Nelson PJ。 Djafarzadeh R等人。生物化学。2004年7月；385(7):655-63. doi:10.1515/BC.2004.081。生物化学。2004 采购管理信息：15318815
阿霉素和靶向组织因子的联合作用，通过肿瘤内阿霉素包埋和促凋亡增加肿瘤血管梗死。
Stucke-Ring J、Ronnacker J、Brand C、Höltke C、Schliemann C、Kessler T、Schmidt LH、Harrach S、Mantke V、Hintelmann H、Hartmann W、Wardelmann E、Lenz G、Wünsch B、Müller-Tidow C、Mesters RM、Schwöppe C、Berdel WE。 Stuck-Ring J等人。 Oncotarget公司。2016年12月13日；7(50):82458-82472. doi:10.18632/目标12559。 Oncotarget公司。2016 采购管理信息：27738341 免费PMC文章。
TRAIL和taurolidine增强HT1080人纤维肉瘤细胞中阿霉素、trabectedin和mafosfamide的抗癌活性。
Harati K、Chromik AM、Bulut D、Goertz O、Hahn S、Hirsch T、Klein Hitpass L、Lehnhardt M、Uhl W、Daigeler A。 Harati K等人。抗癌研究，2012年7月；32(7):2967-84. 2012年抗癌研究。采购管理信息：22753761
重组GPI-锚定TIMP-1刺激腹膜间皮细胞的生长和迁移。
Djafarzadeh R、Sauter M、Notohamiprodjo S、Noessner E、Goyal P、SiessW、Wörnle M、Ribeiro A、Himmelein S、Sitter T、Nelson PJ。 Djafarzadeh R等人。公共科学图书馆一号。2012;7（4）：e33963。doi:10.1371/journal.pone.0033963。Epub 2012年4月27日。公共科学图书馆一号。2012 采购管理信息：22558080 免费PMC文章。
纤维肉瘤诊断和治疗的进展：利用融合基因取得进展。
唐X，胡X，文Y，敏L。 Tang X等人。前细胞发育生物学。2023年10月18日；11:1284428. doi:10.3389/fcell.2023.1284428。eCollection 2023年。前细胞发育生物学。2023 采购管理信息：37920823 免费PMC文章。审查。

查看所有类似文章

引用人

两个简单易用的网络列线图，用于预测肢体纤维肉瘤患者的总体生存率和癌症特异性生存率。
李毅，杨杰，赵力，陈斌，安毅。李毅等。前Oncol。2023年2月13日；12:942542. doi:10.3389/fonc.2022.942542。eCollection 2022年。前Oncol。2023 采购管理信息：36861108 免费PMC文章。
综合转录组学分析揭示了与肝细胞癌索拉非尼耐药相关的Hub基因和途径。
蒋X，张伟，李莉，谢S。姜X等。病理肿瘤研究，2021年10月19日；27:1609985. doi:10.3389/pore.2021.1609985。eCollection 2021年。《病理性肿瘤研究》（Pathol Oncol Res.2021）。采购管理信息：34737677 免费PMC文章。
纤维肉瘤的当前诊断和治疗——对未来治疗目标和策略的展望。
Augsburger D、Nelson PJ、Kalinski T、Udelnow A、Knösel T、Hofstetter M、Qin JW、Wang Y、Gupta AS、Bonifatius S、Li M、Bruns CJ、Zhao Y。 Augsburger D等人。 Oncotarget公司。2017年8月10日；8(61):104638-104653. doi:10.18632/目标20136。eCollection 2017年11月28日。 Oncotarget公司。2017 采购管理信息：29262667 免费PMC文章。审查。
通过石墨烯氧化传递系统连续释放金属蛋白酶-1组织抑制剂可促进皮肤再生。
Zhong C、Shi D、Zheng Y、Nelson PJ、Bao Q。钟C等。纳米级研究快报。2017年9月15日；12(1):533. doi:10.1186/s11671-017-2305-4。纳米级研究快报。2017 采购管理信息：28916996 免费PMC文章。
糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白的生物医学应用。
Heider S、Dangerfield JA、Metzner C。 Heider S等人。《脂质研究杂志》2016年10月；57(10):1778-1788. doi:10.1194/jlr。R070201.Epub 2016年8月19日。 2016年《脂质研究杂志》。采购管理信息：27542385 免费PMC文章。审查。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. 总CM，Kleifeld O.肿瘤微环境：验证基质金属蛋白酶作为癌症治疗的药物靶点和抗靶点。Nat Rev癌症。2006;6:227–239. doi:10.1038/nrc1821。-内政部-公共医学
1. Coussens LM、Fingleton B、Matrisian LM。基质金属蛋白酶抑制剂与癌症：试验与磨难。科学。2002;295:2387–2392. doi:10.1126/science.1067100。-内政部-公共医学
1. Kruger A，Kates RE，Edwards DR。避免蛋白水解互联网中的垃圾邮件：抗转移MMP抑制的未来策略。Biochim生物物理学报。2010;1803:95–102. doi:10.1016/j.bbamcr.2009.09.016。-内政部-公共医学
1. Ward RV，Hembry RM，Reynolds JJ，Murphy G.从72 kDa前果胶酶复合物中纯化金属蛋白酶-2组织抑制剂。证明金属蛋白酶组织抑制剂-2和金属蛋白酶组织抑制剂-1的生化相似性。《生物化学杂志》1991；278（第1部分）：179–187。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Howard EW、Bullen EC、Banda MJ。金属蛋白酶组织抑制剂-2优先抑制72和92 kDa明胶酶。生物化学杂志。1991;266:13070–13075.-公共医学

出版物类型

行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

物质

行动
行动
行动
行动

LinkOut-更多资源

[1] 总CM，Kleifeld O.肿瘤微环境：验证基质金属蛋白酶作为癌症治疗的药物靶点和抗靶点。Nat Rev癌症。2006;6:227–239. doi:10.1038/nrc1821。-内政部-公共医学

[2] 总CM，Kleifeld O.肿瘤微环境：验证基质金属蛋白酶作为癌症治疗的药物靶点和抗靶点。Nat Rev癌症。2006;6:227–239. doi:10.1038/nrc1821。-内政部-公共医学

[3] Coussens LM、Fingleton B、Matrisian LM。基质金属蛋白酶抑制剂与癌症：试验与磨难。科学。2002;295:2387–2392. doi:10.1126/science.1067100。-内政部-公共医学

[4] Coussens LM、Fingleton B、Matrisian LM。基质金属蛋白酶抑制剂与癌症：试验与磨难。科学。2002;295:2387–2392. doi:10.1126/science.1067100。-内政部-公共医学

[5] Kruger A，Kates RE，Edwards DR。避免蛋白水解互联网中的垃圾邮件：抗转移MMP抑制的未来策略。Biochim生物物理学报。2010;1803:95–102. doi:10.1016/j.bbamcr.2009.09.016。-内政部-公共医学

[6] Kruger A，Kates RE，Edwards DR。避免蛋白水解互联网中的垃圾邮件：抗转移MMP抑制的未来策略。Biochim生物物理学报。2010;1803:95–102. doi:10.1016/j.bbamcr.2009.09.016。-内政部-公共医学

[7] Ward RV，Hembry RM，Reynolds JJ，Murphy G.从72 kDa前果胶酶复合物中纯化金属蛋白酶-2组织抑制剂。证明金属蛋白酶组织抑制剂-2和金属蛋白酶组织抑制剂-1的生化相似性。《生物化学杂志》1991；278（第1部分）：179–187。-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Ward RV，Hembry RM，Reynolds JJ，Murphy G.从72 kDa前果胶酶复合物中纯化金属蛋白酶-2组织抑制剂。证明金属蛋白酶组织抑制剂-2和金属蛋白酶组织抑制剂-1的生化相似性。《生物化学杂志》1991；278（第1部分）：179–187。-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Howard EW、Bullen EC、Banda MJ。金属蛋白酶组织抑制剂-2优先抑制72和92 kDa明胶酶。生物化学杂志。1991;266:13070–13075.-公共医学

[10] Howard EW、Bullen EC、Banda MJ。金属蛋白酶组织抑制剂-2优先抑制72和92 kDa明胶酶。生物化学杂志。1991;266:13070–13075.-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

你的RSS订阅源

重组TIMP-1-GPI抑制纤维肉瘤生长并提高肿瘤对阿霉素的敏感性

附属

重组TIMP-1-GPI抑制纤维肉瘤生长并提高肿瘤对阿霉素的敏感性

作者

附属

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

研究材料

其他

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

研究材料

其他