Tumor dynamics in response to antiangiogenic therapy with oral metronomic topotecan and pazopanib in neuroblastoma xenografts

doi:10.1593/tlo.13286

.2013年8月1日；6（4）：493-503。

doi:10.1593/tlo.13286。打印2013年8月。

神经母细胞瘤异种移植中口服节律拓扑替康和帕佐帕尼抗血管生成治疗的肿瘤动力学反应

苏希尔·库马尔¹, 雷扎·巴亚特·莫赫塔里, 英迪拉·迪亚斯·奥利维拉, 赛义德伊斯兰, 西尔维娅·里贾娜·卡米纳达·托莱多, 赫尔曼·耶格尔, 西尔万·巴鲁切尔

附属公司

PMID： 23908692
预防性维修识别码： PMC3730024型
内政部： 10.1593/tlo.13286

神经母细胞瘤异种移植中口服节律拓扑替康和帕佐帕尼抗血管生成治疗的肿瘤动力学反应

苏希尔·库马尔等。 Transl Oncol公司. 2013.

.2013年8月1日；6(4):493-503.

doi:10.1593/tlo.13286。打印2013年8月。

作者

附属

¹加拿大安大略省多伦多市患病儿童医院儿科血液学和肿瘤科；加拿大安大略省多伦多市多伦多大学医学院。

PMID： 23908692
预防性维修识别码： PMC3730024型
内政部： 10.1593/tlo.13286

摘要

在各种研究中，节拍化疗与靶向抗血管生成药物相结合，已显示出显著的抗癌疗效。尽管如此，肿瘤确实会产生耐药性。在这里，我们研究了口服节律拓扑替康和帕佐帕尼长期治疗对神经母细胞瘤小鼠异种移植模型中肿瘤行为的影响。SK-N-BE（2）异种移植小鼠接受以下任一方案治疗（每日、口服）：溶媒（对照）、150 mg/kg帕佐帕尼、1.0 mg/kg拓扑替康以及拓扑替康和帕佐帕尼布联合用药。每个方案的计划治疗时间分别为28天、56天和80天，或直到终点，然后处死动物。我们发现只有联合治疗的动物存活到80天。联合用药使肿瘤生长停止长达50天，之后观察到逐渐生长。与单一药物不同，与对照组相比，三种联合用药时间均显著降低微血管密度。然而，与对照组和治疗28天的肿瘤相比，联合治疗56天和80天的肿瘤周细胞覆盖率更高。与对照组相比，联合治疗肿瘤28天后的增殖和有丝分裂指数较高，治疗56天和80天后的增殖和分裂指数相似。免疫组织化学、Western blot和实时聚合酶链反应显示，联合治疗可增加缺氧和血管生成性表达。谷氨酸-1和己糖激酶II表达的免疫组织化学显示，在联合治疗的肿瘤中，糖酵解升高的代谢转变。我们的结论是，节律拓扑替康和帕佐帕尼的长期联合治疗显示出持续的抗血管生成活性，但也可能因糖酵解升高而引起抵抗。

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数字

图1
治疗对肿瘤生长和生存的影响。该图表示治疗对肿瘤生长率的影响。TP+PZ治疗的动物没有达到终点。在其他三组中，当每组中至少有一只动物达到终点时，将每组中的所有动物都处死。

图2
治疗后肿瘤组织中的细胞凋亡。肿瘤切片的显微镜图像（放大倍数，x20）显示缺氧区域（HIF-1α阳性，绿色）和裂解caspase-3（红色）。下图表示由ImageJ软件测量的caspase-3染色区域的像素。

图3
肿瘤治疗后缺氧和血管生成基因表达。（A）进行CAIX免疫组化的肿瘤切片的显微图像（放大倍率，x40）。（B） Western blot比较不同治疗组HIF-1α和VEGF的表达。作为直方图（右）中HIF-1α和VEGF表达比较参数的带密度比表示HIF-1β或VEGF的带密度与该样本内部对照的带密度之比。通过AlphaEaseFC软件测量带密度。（C） PDGF-C的相对基因表达与2^-ΔΔCt方法。该值表示对照组PDGF-C基因表达与所有治疗组的平均基因表达之差的统计显著性。不包括TP+PZ（28天），因为该样品显示RNA降解（琼脂糖凝胶电泳显示RNA亚基18和28S没有条带），因此C类_t吨的值*ACTB公司*基因（该方法中使用的内源性基因）非常高。

图4
治疗对肿瘤血管的影响。（上图）肿瘤切片的显微图像（放大倍数，x20），显示CD31-阳性肿瘤血管（红色）和SMA阳性周细胞（绿色）。对照切片的两幅图像显示了周细胞覆盖率高（左）和周细胞覆盖度低（右）的肿瘤血管系统。（左下）微血管密度的比较，以不同组小鼠CD31阳性区域的像素为单位进行测量。（右下）周细胞覆盖范围的比较，以不同组小鼠SMA和CD31-阳性区域的像素比率进行测量。像素由ImageJ软件测量。

图5
治疗对肿瘤增殖和有丝分裂指数的影响。石蜡包埋肿瘤切片上的免疫组织化学，用（A）增殖标记物Ki67（放大，x20）和（B）有丝分裂标记物PH3（放大，x40）的抗体染色。棕色区域表示表达Ki67或PH3的细胞或区域。Tonsil被用作Ki67和PH3的阳性对照。图像下方的图表显示了分别以Ki67和PH3阳性区域的像素测量的增殖指数和有丝分裂指数的比较。

图6
治疗对有氧糖酵解标志物的影响。（A）组织切片的显微镜图像（放大倍数，x20），用于检测谷氨酸-1抗体。胎盘作为阳性对照组织。（B）用HK-II抗体染色的组织切片的显微图像（放大倍数，x40）。以人类胶质母细胞瘤石蜡包埋切片作为阳性对照。箭头表示表达谷氨酸-1或HK-II的细胞。下面的直方图表示谷蛋白-1的像素比较。或HK II染色区域。

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参考文献

1. Smith MA、Seibel NL、Altekruse SF、Ries LA、Melbert DL、O’Leary M、Smith FO、Reaman GH。癌症儿童和青少年的结果：二十一世纪的挑战。临床肿瘤学杂志。2010;28:2625–2634.-项目管理咨询公司-公共医学
1. SEER，作者。监测、流行病学和最终结果（SEER）计划网站。2003年于网址：http://www.seer.cancer.gov.
1. Taylor M，Rössler J，Geoerger B，Vassal G，Farace F。儿童实体恶性肿瘤中的新抗血管生成策略：近期的药物和生物标记物。药物研究专家。2010;19:859–874.-公共医学
1. Kerbel RS，Kamen BA。节拍化疗的抗血管生成基础。Nat Rev癌症。2004;4:423–436.-公共医学
1. Stempak D，Seely D，Baruchel S.化疗的计量给药：在儿科肿瘤学中的应用。癌症投资。2006;24:432–443.-公共医学

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[1] Smith MA、Seibel NL、Altekruse SF、Ries LA、Melbert DL、O’Leary M、Smith FO、Reaman GH。癌症儿童和青少年的结果：二十一世纪的挑战。临床肿瘤学杂志。2010;28:2625–2634.-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Smith MA、Seibel NL、Altekruse SF、Ries LA、Melbert DL、O’Leary M、Smith FO、Reaman GH。癌症儿童和青少年的结果：二十一世纪的挑战。临床肿瘤学杂志。2010;28:2625–2634.-项目管理咨询公司-公共医学

[3] SEER，作者。监测、流行病学和最终结果（SEER）计划网站。2003年于网址：http://www.seer.cancer.gov.

[4] SEER，作者。监测、流行病学和最终结果（SEER）计划网站。2003年于网址：http://www.seer.cancer.gov.

[5] Taylor M，Rössler J，Geoerger B，Vassal G，Farace F。儿童实体恶性肿瘤中的新抗血管生成策略：近期的药物和生物标记物。药物研究专家。2010;19:859–874.-公共医学

[6] Taylor M，Rössler J，Geoerger B，Vassal G，Farace F。儿童实体恶性肿瘤中的新抗血管生成策略：近期的药物和生物标记物。药物研究专家。2010;19:859–874.-公共医学

[7] Kerbel RS，Kamen BA。节拍化疗的抗血管生成基础。Nat Rev癌症。2004;4:423–436.-公共医学

[8] Kerbel RS，Kamen BA。节拍化疗的抗血管生成基础。Nat Rev癌症。2004;4:423–436.-公共医学

[9] Stempak D，Seely D，Baruchel S.化疗的计量给药：在儿科肿瘤学中的应用。癌症投资。2006;24:432–443.-公共医学

[10] Stempak D，Seely D，Baruchel S.化疗的计量给药：在儿科肿瘤学中的应用。癌症投资。2006;24:432–443.-公共医学

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