Induction of intestinal stem cells by R-spondin 1 and Slit2 augments chemoradioprotection

doi:10.1038/nature12416

.2013年9月5日；501(7465):107-11.

doi:10.1038/nature12416。 Epub 2013年7月31日。

R-响应蛋白1和Slit2诱导肠干细胞增强放化保护作用

周伟杰¹, 甄海庚, 杰森·斯彭斯, 建国庚

附属公司

PMID： 23903657
预防性维修识别码： PMC3888063型
内政部： 10.1038/自然12416

R-响应蛋白1和Slit2诱导肠干细胞增强放化保护作用

周伟杰等。自然. 2013.

.2013年9月5日；501(7465):107-11.

doi:10.1038/nature12416。 Epub 2013年7月31日。

作者

周伟杰¹, 甄海庚, 杰森·斯彭斯, 建国庚

附属

¹美国密歇根州安阿伯市密歇根大学牙科学院生物与材料科学系，邮编：48109。

PMID： 23903657
预防性维修识别码： PMC3888063型
内政部： 10.1038/自然12416

摘要

癌症研究正确且成功地将重点放在预防、早期检测和识别区分恶性细胞和邻近良性细胞的特定分子靶点上。然而，减少晚期转移癌治疗过程中强化放化疗引起的致命组织损伤仍然是一个关键的临床挑战。在这里，我们测试了成年干细胞的诱导是否可以修复化学辐射诱导的组织损伤并延长小鼠的总体生存期。我们发现肠干细胞（ISCs）表达Slit2及其单跨跨膜细胞表面受体roundabout 1（Robo1）。Robo1的部分基因缺失降低了ISC数量并导致绒毛萎缩，而Slit2转基因增加了ISC数并引发绒毛肥大。在致死剂量的化学辐射期间，短脉冲给予R-反应蛋白1（Rspo1；Wnt激动剂）和Slit2可减少ISC损失，减轻肠道损伤，保护动物免受死亡，同时不会降低肿瘤对化疗的敏感性。因此，Rspo1和Slit2可能作为治疗佐剂，增强宿主对侵袭性放化疗的耐受性，从而根除转移性癌症。

PubMed免责声明

数字

**图1。Slit2和Robo1在小鼠小肠中的表达**
一Slit2和Robo1 mRNA在小肠隐窝中的表达和共定位。使用DIG或生物素共轭反义Slit2和Robo1 mRNA探针检测Wt小肠中的Slit2与Robo1的mRNA。用DAPI对载玻片进行复染。在激光扫描共聚焦显微镜下观察免疫荧光图像，然后合并记录的荧光图像。**b–d**，Slit2 mRNA的细胞分布(b条和d日)和机器人1(**c（c）**和d日). 使用FISH（Slit2和Robo1）和各自的抗体（Ki67、LGR5和溶菌酶）进行免疫荧光染色，在小肠隐窝发现Slit2、Robo1、Ki67（TA细胞增殖标记）、LGR4（ISCs标记）和溶菌素（Paneth细胞标记）。或者，用抗GFP抗体对LGR5-GFP小鼠的肠道组织进行染色，以检测GFP^高的-单元格(d日). 白色箭头表示LGR5⁺-单元格(**a–c**)和GFP^高的-单元格(d日)与Slit2或Robo1 mRNA共定位。结果代表至少三个单独的实验（五只小鼠/组；8周龄）。棒材，50µma–d.

**图2。表型畸变*机器人1^+/−; 机器人2^+/−*小肠**
一，小肠形态。Wt窝友（Wt）和*机器人1/2*突变体用苏木精伊红（H&E）染色。测量绒毛的相对大小并进行统计分析。**b–d**，部分影响*机器人1/2*肠细胞缺乏。Wt室友的肠道切片和*机器人1/2*对突变株进行Ki67免疫组织化学染色⁺-TA电池(b条)，LGR5⁺-综合服务中心(**c（c）**)和绒毛⁺-肠细胞(d日). 计算每个隐窝中阳性细胞的数量(**b–d**).电子，肠类有机物的形成。从Wt窝友和*机器人1/2*在第7天培养突变体并测量肠道类有机物的数量和大小。结果代表了每组（n=5）中的50个组织样本和平均值±S.D。棒材，200µm一,电子和50µmb–d. **,第页<0.01.

**图3。*狭缝2*转基因促进小肠再生**
一，影响*狭缝2*肠形态过度表达。来自Wt和*狭缝2*-对Tg小鼠进行H&E染色，测量绒毛相对大小并进行统计学分析。**b–d**，异位Slit2表达影响肠细胞的数量和分布。来自Wt和*狭缝2*-Tg小鼠Ki67免疫组织化学染色⁺-TA电池(b条)，LGR5⁺-综合服务中心(**c（c）**)和绒毛⁺-肠细胞(d日). 计算每个隐窝中阳性细胞的数量。电子、从Wt和*狭缝2*-Tg小鼠*在体外*培养第7天，测量肠道类有机物的数量和大小。结果代表每组（5只小鼠/组）50个组织标本以及10个组织切片/小鼠的平均±S.D。棒材，100µm一,电子和50µmb–d. *,第页<0.05; **,第页<0.01.

**图4。Slit2和Rspo1协同诱导ISCs，减少肠道损伤，延长总生存期**
一,*狭缝2*转基因增加了对5-FU的抗性。给Wt和*狭缝2*-记录Tg小鼠和死亡率。b条,**c（c）**Slit2和Rspo1延长了荷瘤小鼠的总体生存期。rSlit2或rRspo1单独或联合静脉注射给DSS治疗的患者*亚太区*^最小值/+小鼠3天。在第2天，给予单次致死剂量的5-FU，并记录死亡率(b条). 在第30天，还计算了存活小鼠小肠中的肿瘤数量(**c（c）**).d–k日，Slit2加上Rspo1可减少辐射引起的死亡。用rSlit2加rRspo1治疗Wt小鼠。第2天，他们接受了辐射，并记录了死亡率(d日,小时). 绒毛大小(电子,我)、LGR5的数量⁺-综合服务中心(**（f）**,j个)和Ki-67⁺-TA电池(克,k个)在空肠中也进行了测定。结果来自10或12只小鼠/组(**a–d**,小时)或每只小鼠10个组织切片的平均值±S.D(**e–g**,**i–k**). 构建了Kaplan-Meier生存曲线，并通过对数秩检验进行了分析(一,b条,d日,小时). 棒材，50µm.*，第页<0.05; **,第页<0.01; ****,第页<0.0001

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响应R-响应蛋白：slip2增强肠道再生。
Phesse TJ，Sansom OJ公司。 Phesse TJ等人。细胞干细胞。2013年11月7日；13(5):512-4. doi:10.1016/j.stem.2013.10.006。细胞干细胞。2013 PMID：24209757

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