摘要
冠状动脉疾病的染色体9p21(Chr9p21)位点在第一次全基因组关联中被确定,是目前已知的动脉粥样硬化最强的遗传因素。 Chr9p21编码INK4基因座(ANRIL)中的长非编码RNA(ncRNA)反义非编码RNA。 ANRIL表达与Chr9p21基因型相关,与动脉粥样硬化严重程度相关。 在这里,我们报道了ANRIL调节反式靶基因的分子机制,从而导致细胞增殖增加、细胞粘附增加和凋亡减少,这些都是动脉粥样硬化形成的基本机制。 重要的是,反调节依赖于标记ANRIL靶基因启动子的Alu基序,并在ANRIL RNA转录物中反映出来。 ANRIL结合的Polycomb组蛋白,在整个基因组中高度富集Alu基序,并在ANRIL过度表达后被招募为目标基因的启动子。 ANRIL中Alu基序的功能相关性通过缺失和突变、逆转反调节和致动脉粥样硬化细胞功能得到证实。 在2280名患有和不患有冠心病的个体中证实了ANRIL调节网络,并在携带Chr9p21风险等位基因患者的原代细胞中进行了功能验证。 我们的研究为ANRIL在Chr9p21的促热效应提供了分子机制,并提示Alu元素在长ncRNAs的表观遗传基因调控中的新作用。
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赠款和资金
本研究得到了MSD SHARP&DOHME奖学金(MSD-Stipendium 2010-Arteriosklerose,Wilhelm-Stoffel-Stipendium;LMH)和LIFE–莱比锡大学文明疾病研究中心(LMH SH DL MS KK KF FB SG GS PFS JT DT)的支持。 LIFE由欧盟、欧洲区域发展基金(ERDF)和萨克森自由州在其卓越倡议范围内资助。 部分研究由德国教育和研究部通过NGFN-plus(DT)资助。 资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或编写手稿方面没有任何作用。