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.2013年9月1日;73(17):5402-15.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-0297。 Epub 2013年7月15日。

miR-205靶向PTEN和PHLPP2以增强AKT信号并驱动非小细胞肺癌的恶性表型

附属公司

miR-205靶向PTEN和PHLPP2以增强AKT信号并驱动非小细胞肺癌的恶性表型

蔡俊超等。 癌症研究. .

摘要

AKT信号在各种癌症中被组成性激活,这在很大程度上是由于作为肿瘤抑制基因的PTEN和PHLPP磷酸酶功能丧失。然而,AKT信号在PTEN或PHLPP基因罕见的非小细胞肺癌(NSCLC)中广泛激活,这表明其抑制机制尚不明确。在这项研究中,我们报道了非小细胞肺癌多亚型中癌基因microRNA(miR)-205的上调,其直接抑制PTEN和PHLPP2的表达,并激活AKT/FOXO3a和AKT/mTOR信号通路。在体外和体内,非小细胞肺癌细胞中miR-205的过度表达加速了肿瘤细胞的增殖并促进了血管的形成。相反,RNA干扰介导的内源性miR-205沉默消除了这些效应。通过AKT抑制剂、FOXO3a过度表达、雷帕霉素治疗或恢复PHLPP2或PTEN表达,可以逆转miR-205在NSCLC细胞中诱导的恶性特性。机械研究表明,miR-205过度表达是NF-κB介导的miR-205-基因反式激活的结果。总之,我们的结果定义了非小细胞肺癌PTEN和PHLPP2抑制的主要表观遗传机制,确定了miR-205在这一广泛疾病的发展和进展中的关键作用。

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