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.2013年8月8日；93(2):211-23.
doi:10.1016/j.ajhg.2013.06.006。 Epub 2013年7月11日。

ELAC2突变导致与肥厚型心肌病相关的线粒体RNA加工缺陷

托比亚斯·B·哈克 1, 罗伯特·科帕提奇, 彼得·弗雷辛格, 托马斯·维兰德, 乔安娜·罗巴赫, 托马斯·尼克尔斯, 恩里科·巴鲁菲尼, 阿内特·沃尔特, 凯瑟琳娜·丹豪泽, 弗兰兹·齐默尔曼, 拉尔夫·侯赛因, 杰西卡·舒姆, 海伦·蒙迪, 伊莱娜·费雷罗, 蒂姆·斯特罗姆, 托马斯·梅廷格, 罗伯特·泰勒, 米查尔·明祖克, 约翰内斯·梅尔, 霍尔格·普罗基什
附属公司

ELAC2突变导致与肥厚型心肌病相关的线粒体RNA加工缺陷

托比亚斯·B·哈克等。 美国人类遗传学杂志. .

摘要

人类线粒体基因组编码其自身翻译机制的RNA成分，以产生呼吸链的13个线粒体编码亚单位。核编码基因产物对于细胞器内的所有过程都至关重要，包括RNA加工。线粒体基因组的转录产生大量的多顺反子转录物，由22个线粒体（mt）tRNA打断，这些tRNA分别被RNase P复合体和ELAC2在5'端和3'端的RNase Z活性所切割。我们报告了五名婴儿肥厚型心肌病和复合I型缺陷患者ELAC2突变的鉴定。我们在受影响的个体肌肉和成纤维细胞中观察到mtRNA前体的积累。虽然成纤维细胞中成熟的mt-tRNA、mt-mRNA和mt-rRNA水平没有降低，但加工缺陷与线粒体翻译受损有关。突变细胞系中的互补实验恢复了RNA处理，酵母模型为缺陷ELAC2的致病作用提供了额外证据，从而将mtRNA处理与人类疾病联系起来。

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数字

图1
图1
ELAC2公司三个基因突变家族的突变状态和基因结构（A）ELAC2公司。发现来自非亲缘父母的个体#57415（F1:II-3）具有复合杂合突变。血亲父母（一级堂兄妹）所生的个体#61982（F2:II-5）和#65937（F3:II-2）携带纯合子错义突变ELAC2公司（B）基因结构ELAC2公司已知基因产物的蛋白质结构域，并定位和保存受突变影响的氨基酸残基。过渡区未按比例绘制。
图2
图2
通过线粒体基因组qPCR（A）图谱定量和挽救线粒体mRNA加工缺陷，并注释重链和轻链中的rRNA、tRNA和mRNA基因。编号1-10表示位于rRNAs或mRNAs 5′末端的RNA切割位点。作为引物设计的一个例子，tRNA的方案精氨酸-给出了ND4L接头。（B和C）在（C）肌肉和（D）成纤维细胞中用野生型转导（−）和（+）之前和之后通过qPCR分析的10个未处理的线粒体tRNA-rRNA或tRNA-mRNA连接的定量ELAC2公司表达式构造。给出的值是三种不同控制的平均值的折叠变化。误差条表示与至少三个技术（B）或生物（C）重复的平均值的±1个标准偏差（SD）。
图3
图3
突变成纤维细胞中线粒体RNA和RNA-Seq的稳态水平（A和B）通过RNA印迹分析对对照组和受影响个体（#57415）成纤维细胞（A）14 mt-tRNA和（B）3 mt-mRNA和16S mt-rRNA的稳态水平进行量化。18S rRNA作为负荷对照。（C） 通过下一代测序（RNA-seq）对来自ELAC2公司个人和三个控件。相对测序覆盖率根据线粒体基因组绘制（根据RefSeq登录号J01415编号）。彩色线代表个体#57415（蓝色）、#61982（红色）和#65937（绿色）。黑色虚线表示三个控件的平均值。qPCR分析的10个RNase Z裂解位点（图2）显示为高倍放大。（D） 用tRNA修饰的RNA印迹分析亮氨酸（UUR）-和tRNA瓦尔-检测未加工mt-tRNA-mRNA中间产物的特异探针。
图4
图4
突变成纤维细胞中线粒体翻译和呼吸链复合物的稳定水平（A和B）对个体#57415成纤维细胞线粒体翻译产物的分析[35S] 蛋氨酸脉冲标记（A）和三个实验的定量（B）。误差条显示三个重复平均值的±1 SD。显示了复合物I（ND1、ND2、ND3、ND4、ND4L、ND5、ND6）、复合物III（cytb）、复合体IV（MT-COI、MT-COII、MT-CIII）和复合物V（ATP6、ATP8）的mtDNA编码的结构亚基。（C和D）个体#57415和对照（C）成纤维细胞以及（D）肌肉粗线粒体提取物中呼吸链复合物亚单位的免疫印迹分析。用孔蛋白抗体作为肌肉的负荷控制。
图5
图5
潜力模型ELAC2公司病理机制ELAC2活性正常和受损的建议模型。在正常条件下，RNA监测机器可以降解少量未处理的ELAC2底物。ELAC2活性降低导致线粒体前体mRNA的积累，从而损害线粒体翻译。
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