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.2013年8月15日;126(第16部分):3782-95。
doi:10.1242/jcs.124719。 Epub 2013年6月7日。

BLM解旋酶促进c-Myc降解导致肿瘤延迟启动

附属公司

BLM解旋酶促进c-Myc降解导致肿瘤延迟启动

Suruchika Chandra公司等。 细胞科学杂志. .

摘要

由于c-Myc过度表达和BLM丢失而产生的肿瘤谱非常相似。因此,我们假设BLM的存在对c-Myc功能具有负调节作用。通过使用多个等基因细胞系,我们观察到当细胞被蛋白酶体抑制剂处理时,BLM存在时发生的内源性c-Myc水平下降被逆转,这表明BLM增强了c-Myc的周转。虽然BLM的N末端区域与c-Myc相互作用,但解旋酶的其余部分与c-MycE3连接酶Fbw7相互作用。这两个BLM结构域充当“钳夹和/或适配器”,增强c-Myc与Fbw7的结合。BLM以螺旋酶依赖的方式促进Fbw7依赖的K48连接的c-Myc泛素化及其随后的降解。在RNA和蛋白质水平上确定并验证了BLM调节的基因子集,这些基因也是c-Myc的靶基因。为了在体内验证BLM对c-Myc介导的肿瘤启动的影响,对结肠癌细胞中表达或不表达BLM的等基因细胞进行了操纵,以控制方式阻断c-Myc表达。利用这些细胞系,测定了裸鼠体内肿瘤的转移潜能和起始率。BLM的存在降低了小鼠异种移植物模型中c-Myc-介导的侵袭性并延迟了肿瘤的发生。因此,在表达BLM而非c-Myc的肿瘤中,我们观察到增殖与凋亡的比率降低,同时血管生成标记物CD31的表达受到抑制。因此,部分由于其对c-Myc稳定性的调节,BLM起到了“看护性肿瘤抑制剂”的作用。

关键词:土地管理局;布鲁姆解旋酶;结肠癌;E3连接酶;Fbw7;c-Myc公司。

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