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.2013年5月17日3时17分。
doi:10.3389/fonc.2013.000117。 电子收集2013。

儿童和成人胃肠道间质瘤中琥珀酸脱氢酶缺乏

马丁·贝林斯基 1, 洛里·林克, 玛格丽特·冯·梅伦
附属公司

儿童和成人胃肠道间质瘤中琥珀酸脱氢酶缺乏

马丁·贝林斯基等。 前Oncol. .

摘要

成人胃肠道间质瘤（GIST）通常由KIT或PDGFRA中的体细胞获得功能突变驱动，针对这些受体酪氨酸激酶的生物治疗构成转移性和不可手术GIST治疗方案的一部分。少数（10-15%）成人GISTs和～85%的儿童GISTs在KIT和PDGFRA中缺乏致癌突变。毫不奇怪，这些野生型（WT）GIST对激酶抑制剂治疗反应不佳。WT-GIST的一个子集具有一组不同的临床和病理特征，最近的一系列报告令人信服地证明了共同的分子特征。这些GIST具有独特的转录特征，包括胰岛素样生长因子-1受体的过度表达，并且琥珀酸脱氢酶（SDH）复合酶缺乏。后者通常但并不总是与SDH亚单位基因的双等位基因失活有关，尤其是SDHA。这篇综述将总结连接这组SDH缺陷肿瘤的分子、病理和临床联系，并为理解该疾病的潜在生物学和该生物学隐含的治疗挑战提供一个观点。

关键词：胃肠道间质瘤；胰岛素样生长因子受体；综述；琥珀酸脱氢酶；野生型。

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数字

图1
图1
WT和WT中KIT、IGF1R、SDHB和SDHA表达的免疫组织化学分析工具包突变GISTs所使用的初级抗体包括KIT（Dako）、IGF1R（细胞信号传导）、SDHB（Abcam）和SDHA（Abcam）。在所有病例中，KIT阳性染色在整个肿瘤组织中都很明显（A、E、I、M）WT GIST中可见IGF1R强染色（B、F、J）但不在工具包突变型GIST（N）SDHB染色在突变GIST中明显（O）WT患者的邻近正常组织和上皮细胞中，但肿瘤组织中没有（C、G、K）SDHA染色在SDHB缺乏的GIST中缺失，并伴有截短SDHA公司突变（D）SDHA阳性染色在SDHB缺失的GIST中明显存在复合杂合错义SDHA公司突变（H）和SDHB缺陷GIST中SDH公司突变（左）以及突变型GIST（P）。有关更详细的突变描述，请参阅文本。以前曾报告过GIST病例（Belinsky等人，2012年）：（A–D），案例2；（东-西），案例1；（I–L），案例10；（M–P），案例21。
图2
图2
报告的分发SDHA公司GIST的基因突变.方框中的数字表示外显子，连接线表示内含子（未按比例绘制），U型 = 5′，3′非翻译区。在cDNA和蛋白质水平上注释突变，然后在括号中标注报告的病例数*表示停止密码子。#副神经节瘤中报告的突变。
图3
图3
SDH缺乏性GIST假缺氧反应的诱导SDH由催化亚单位（SDHA和SDHB）组成，通过亚单位SDHC和SDHD固定在线粒体内膜上，作为三羧酸（TCA）循环的一部分，将琥珀酸氧化为富马酸，并将这种氧化与辅酶Q（辅酶Q，泛醌）的还原耦合为电子传递链的复合物II（未显示）。通过停用SDHSDHX公司基因突变或其他机制导致琥珀酸在线粒体中积累，随后通过代谢物转运体输出到胞浆（未显示）。增加的细胞内琥珀酸水平通过抑制PHD介导的HIF1α羟基化的产物来稳定三个HIFα亚基中的一个亚基（为简单起见，显示为HIF1α），从而绕过VHL介导的靶向HIF1α降解。HIF1α的稳定和核转位导致形成具有组成性表达的核定位HIF1β的异二聚体HIF转录因子，并诱导假低氧反应。
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