Effects of cell grafting on coronary remodeling after myocardial infarction

doi:10.1161/JAHA.113.000202

.2013年5月30日；2（3）：e000202。

doi:10.1161/JAHA.113.000202。

细胞移植对心肌梗死后冠状动脉重构的影响

吉尔·J·韦耶斯¹, 斯蒂芬·施瓦茨, 艾琳娜·米纳米, 达拉·卡尔森, 萨拉·K·杜普拉斯, 凯文·威茨, 迈克尔·西蒙斯, 蒂莫西·考克斯, 查尔斯·默里, 威廉·马奥尼

附属机构

采购管理信息： 23723253
PMCID公司： PMC3698786型
内政部： 2011年10月11日/2002年11月13日

细胞移植对心肌梗死后冠状动脉重构的影响

吉尔·J·韦耶斯等。美国心脏协会. 2013.

.2013年5月30日；2（3）：e000202。

doi:10.1161/JAHA.113.000202。

作者

吉尔·J·韦耶斯¹, 斯蒂芬·M·施瓦茨, 艾琳娜·米纳米, 达拉·卡尔森, 萨拉·K·杜普拉斯, 凯文·威茨, 迈克尔·西蒙斯, 蒂莫西·考克斯, 查尔斯·E·默里, 威廉·马奥尼

附属

¹美国西雅图华盛顿大学心血管生物学中心和干细胞与再生医学研究所病理学系，邮编98109。

采购管理信息： 23723253
PMCID公司： PMC3698786型
内政部： 10.1161/JAHA.113.000202号

摘要

背景：随着干细胞治疗应用的最新进展，细胞移植已成为梗死后替换受损心肌的一种有希望的治疗方法。然而，注射细胞的存活和功能将取决于新组织的有效血管化。在这里，我们描述了支持植入组织心肌梗死后（MI后）血管化的冠状血管的动脉重塑。

方法和结果：心肌梗死后，将骨骼肌成肌细胞系注入小鼠心脏，之前的研究表明该细胞系可以发育成大的移植物。移植后28天的微计算机断层扫描显示了新形成的传导血管的三维结构。移植物引起冠状动脉的血管生成反应和动脉生成重塑，从而灌注移植物。移植物上游的冠状动脉也发生了重塑，显示出分支增加，血管密度降低。组织学分析显示移植体内存在毛细血管和较大的血管腔。一些移植血管被平滑肌α-肌动蛋白阳性细胞编码，这意味着血管重塑发生在传导动脉和微血管水平。

结论：心肌梗死和骨骼肌成肌细胞植入后，小鼠冠状血管表现出可塑性，这使得冠状动脉先前存在的小分支能够发生动脉重塑，并在移植体内形成大小平滑肌包裹血管。了解这两个过程背后的分子机制表明，在心肌缺血患者中增强治疗性血管生成的机制。

关键词：冠状动脉造影；嫁接；心肌梗死；心肌血运重建；血管重塑。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
冠状动脉网络的可视化显示了移植物和瘢痕内的血管。在未治疗（A）、梗死和细胞植入（B）或仅梗死（C）后28天，用黄色微纤维灌注的心脏的亮场图像（A、B、C）和3D渲染图（A’、B’、C’）。移植物（B，在绿色虚线内）和瘢痕（C，在红色虚线中）相对于未受损心肌显得更白。对于3D渲染（A'、B'、C'），移植组织为白色，未受损的心脏组织为灰色。动脉呈红色，静脉呈蓝色，未定义的血管呈绿色。血管进入移植物或疤痕时会变色。血管从宿主组织延伸至移植物（B，B’）和瘢痕（C，C’）。移植区和瘢痕区均存在大量不同大小、来源于动脉和静脉的血管。D、穿透移植物的血管比疤痕还多。数值为进入/退出移植或瘢痕的大动脉和静脉的平均总数（见表1）。误差线为SEM；*P（P）*=0.0375（未配对）t吨测试。E、 μCT测量的移植物和疤痕大小图，显示为整个3D心脏体积的百分比。*P（P）*=4 × 10⁻⁴未成对t吨测试。F、移植物或疤痕大小与侵入移植物或疤痕的大血管数量的关系图。线性回归分析表明，较大的移植物和瘢痕具有较多的大血管浸润（包括动脉和静脉）。两个数据集的最佳拟合线具有相似的斜率，这表明诱导侵入和灌注移植或瘢痕区域的大血管数量取决于该区域的体积。MI表示心肌梗死；μCT，微机断层扫描

**图2。**
LCA的血管分支数量增加。A、 LCA分支模式的示意图。根血管（定义为最长的连续血管分支）为黑色。初级分枝（直接从根导管分支的导管）为紫色。“第一主支”是最靠近主动脉LCA起点的分支，随后的分支标记顺序是向下移动到心尖。二级枝（发自一级血管）为橙色，三级枝（由二级枝发出）为蓝色。为了简单起见，该模型中显示的二级和三级分支比我们的实验中观察到的更少。B到D，心脏/移植物/疤痕血管的典型3D渲染。移植物和疤痕区域为白色，未受损的心脏组织为灰色。血管进入移植物时会变色。动脉为红色，静脉为蓝色，未定义的血管为绿色，但LCA除外，LCA以黄色（心脏组织）或橙色（移植或瘢痕）突出显示。梗死心脏（C）和移植心脏（D）的LCA分支结构比对照心脏（B）复杂。E和F，LCA分支的量化。（注：与其他分析相比，这里分析的心脏数量较少[图1至图3]，因为Microfil中的断裂妨碍了某些心脏的准确分支分析。）E，单个心脏LCA内的分支总数（包括初级、次级和三级）。线条划分平均值。雕刻心脏的分支明显多于对照心脏。F、在LCA的不同位置具有次级分支的初级分支的百分比。从基底部向心尖部向下移动LCA，梗死心脏和移植心脏中每个部位的一级分支的比例都高于对照组。LCA表示左冠状动脉；心肌梗死。

**图3。**
LCV没有显示出血管分支的显著增加。A、 LCV分支模式的示意图。根血管（黑色）、一级分支（紫色）和二级分支（橙色）的定义如LCA所示（见图2图例）。B到D，心脏/移植物/疤痕血管的典型3D渲染。移植物和疤痕区域为白色，未受损的心脏组织为灰色。血管进入移植物时会变色。动脉为红色，静脉为蓝色，未定义的血管为绿色，但LCV除外，LCV以黄色（心脏组织）或橙色（移植或瘢痕）突出显示。梗死（C）和移植（D）心脏内的LCV比对照心脏（B）具有更复杂的分支结构。E、量化单个心脏LCV内的分支总数（包括一级、二级和三级）。线条划分平均值。尽管移植心脏和梗死心脏的LCV模式与对照心脏相比存在视觉差异，但LCV分支频率没有显著变化。（注：与其他分析相比，此处分析的心脏数量较少[图1至图3]，因为Microfil中的断裂妨碍了某些心脏的准确分支分析。）LCV表示左冠状静脉；心肌梗死。

**图4。**
与对照心脏相比，移植心脏的血管更小、更少。A到C，直线表示绘制数据的平均值。A、平均血管密度（即每毫米血管数²)通过μCT分析确定的单个心脏内。人工心脏在移植物内及其未受损区域内的血管较少。B、平均血管尺寸（即管腔的等效圆形直径）。移植物和瘢痕区域的平均血管尺寸小于未损伤区域。C、管腔容积百分比（即血管管腔所占组织的比例）。移植心脏的血管腔容积低于对照心脏。瘢痕区的管腔容积高于相应的未损伤区。D到F，移植物体积（D和E）或瘢痕体积（F）与血管密度（D）或平均血管尺寸（E和F）的关系图。对单个数据集进行线性回归分析，以确定最佳拟合线及其对应的R²值。D、移植物体积（占心脏总体积的百分比）与血管密度相关，因此较大的移植物在移植物内外的血管较少。虚线表示对照心脏内的平均血管密度（见A）。E和F，移植物内的血管大小（E）和疤痕（F）与移植物或疤痕大小相关，因此较大的移植物和疤痕具有较大的血管。虚线表示对照心脏内的平均血管尺寸（见B）。μCT表示微机断层扫描；心肌梗死；U、未受伤；S、疤痕；G、嫁接。

**图5。**
CD31越来越大越来越少⁺移植物中的微血管。A至C，内皮标记物CD31的免疫组织学检测，以识别未受损组织（A）、疤痕（B）或移植物（C）内的血管。比例尺=50μm。CD31型⁺内腔突出显示（A'，B'，C'），以便更容易地显示组织内的血管组织。未受伤组织（A）内的血管大多为毛细管大小，并均匀分布在组织上。瘢痕（B）和移植物（C）内的血管在整个组织中的分布不均匀，导致一些区域没有血管。移植物和瘢痕血管的大小也比未受损的心脏组织大，瘢痕中的血管非常大，呈正弦形。D到G，CD31的形态分析⁺流明。通过方差分析确定统计显著性，然后进行Tukey后验，以确定每组中哪些组存在差异。D到F，实线是平均值。D、血管密度图（CD31平均数⁺容器/mm²). 移植区和瘢痕区的血管密度低于未损伤区。E、管腔面积百分比图。瘢痕区的管腔面积百分比高于移植区或未损伤区。F、平均CD31图⁺容器尺寸。移植物内的血管平均比未受损心肌内的血管大。在瘢痕区域，这被夸大了，以至于血管的平均大小是未受损心肌的两倍以上。G、 CD31分布直方图⁺容器尺寸。误差线为SEM。瘢痕和移植物区的小血管百分比较低，大血管百分比高于未损伤心肌。方差分析表示方差分析；心肌梗死。

**图6。**
组织学显示移植物和瘢痕中有SMC覆盖的血管。A至C，用标记物SMA对SMC进行免疫组织化学标记，以识别未受损组织（A）、瘢痕（B）和移植物（C）中带有SMC涂层的血管。比例尺=100μm。座椅模块组件⁺内腔突出显示（A'，B'，C'），以便更容易地显示组织内的血管组织。所有3个区域都有SMC涂层血管。注意移植物和瘢痕中的大血管样结构，这些结构灌注了Microfil（黑色团块），但缺少SMC涂层（粉红色箭头）。D到G，SMA的形态分析⁺流明。通过方差分析确定统计显著性，然后进行Tukey后验，以确定每组中哪些组存在差异。D到F，实线是平均值。D、平滑肌涂层血管密度图（SMA平均数⁺容器/mm²). 与对照心脏相比，移植心脏中SMC涂层血管的数量几乎是对照心脏的一半，而非移植心脏中瘢痕区域的SMC涂层管道的数量几乎为对照心脏的两倍。有趣的是，无细胞移植的心脏瘢痕中SMA的数量较高⁺血管，如心脏中植入细胞的血管。尽管这一统计数据没有达到显著性，但它表明移植物的存在减少了邻近瘢痕区域内SMC涂层血管的数量。E、 SMA百分比图⁺管腔面积。SMA占据了较高百分比的管腔面积⁺瘢痕区的血管比移植物或未损伤区的血管多。F、平均SMA图⁺容器尺寸。SMA+血管的平均大小在未损伤区域和移植或瘢痕之间没有显著变化。G、 SMA分布直方图⁺容器尺寸。未损伤、瘢痕和移植区域内SMC涂层血管的大小分布相似。SMC表示平滑肌细胞；SMA，平滑肌α‐肌动蛋白；方差分析；心肌梗死。

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