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.2013年5月24日；8（5）：e64102。
doi:10.1371/journal.pone.0064102。 2013年印刷。

miRNAs的转录后失调与胃肠道间质瘤的发病机制有关

洛娜·凯利 1, 肯尼斯·布莱恩, 苏英金（Su Young Kim）, 凯瑟琳·A·珍妮威, 基思·基利安, 汉斯·乌里希·席尔德豪斯, 马克库·米提宁, 李·赫尔曼, 保罗·S·梅尔泽, 马特·范德瑞恩, 玛丽亚·德比克-里克特, 莫琳欧莎莉文; NIH儿科和野生型GIST诊所
合作者，附属公司

miRNAs的转录后失调与胃肠道间质瘤的发病机制有关

洛娜·凯利等。 公共科学图书馆一号. .

摘要

与成人突变型胃肠间质瘤[GISTs]相比，由于缺乏致癌活性酪氨酸激酶突变，儿童/野生型GISTs总体上仍缺乏了解。这些GIST倾向于女性患者的胃起源，对酪氨酸激酶抑制剂的治疗反应有限，并且通常追求更为无痛的过程，但仍可能被证明是致命的。在这些野生型病例中，细胞呼吸缺陷似乎是肿瘤发展的基础，作为一个群体，缺乏琥珀酸脱氢酶[SDH]B的表达，而SDH]B是呼吸链代谢的替代标记物。然而，只有一小部分野生型肿瘤显示编码SDH亚单位[SDHx]的基因发生突变。为了探讨这些野生型GIST的其他发病机制，我们选择通过对73例混合队列患者进行microRNA（miRNA）分析来研究这些肿瘤的转录后调控，其中包括18例胃小儿野生型，25例（20例胃型，4例小肠型和1例腹膜后型）成年野生型GIST和30个胃成年突变型GIST。通过这种方法，我们确定了与临床病理参数密切相关的GIST亚型的独特特征。14q32上的一簇miRNAs在GIST中显示出显著不同的表达模式，这一发现似乎至少可以部分解释为该印迹区域的差异等位基因甲基化。小肠和腹膜后野生型GIST与成人突变型GIST分离并表达SDHB，而成人野生型胃GIST分散在成人突变型和儿童野生型病例中，在这种情况下基于SDHB表达而聚集。有趣的是，最近的全球甲基化分析同样表明，与KIT和PDGFRA突变肿瘤相比，这些野生型、SDHB-免疫阴性肿瘤显示出不同的模式，而KIT和PDF RA突变肿瘤通常确实表达SDHB。我们队列中卡尼三联症的所有病例紧密聚集在一起。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明不存在相互竞争的利益。

数字

图1
图1。所有73例患者的完整miRNA表达数据生成的完整热图。
热图左侧包括病例数据，包括成人/儿童分类、肿瘤解剖位置、，配套元件,PDGFRA公司和BRAF公司成人突变病例的突变状态、风险分层，以及（如有）：Carney三联体状态、SDHB-免疫活性和肿瘤的14q基因组状态。黑色==================================================================对于列出的功能是肯定的。适合年龄，黑色==================================================================成人，灰色==================================================================儿科；对于套件/PDGFRA/BRAF黑色==================================================================灰色时突变阳性==================================================================重量；黑色==================================================================卡尼三合会诊断；用于肿瘤的解剖定位，灰色==================================================================胃，红色==================================================================后腹膜，黄色==================================================================空肠；橙色==================================================================回肠；风险，红色==================================================================低，黑色==================================================================中级，绿色==================================================================高，灰色==================================================================不可用。对于14q丢失和SDHB状态，黑色==================================================================积极；深灰色==================================================================测试结果为阴性，灰色==================================================================未测试。这些簇被指定为A、B，以及子簇B1和B2、B2a和B2b，以便于讨论研究结果。
图2
图2。热图减去显性14q-miRNA表达。
这些簇被指定为C和D，并带有子簇C1、C2、D1和D2，以便于讨论研究结果。如图1所示的病例数据。黑色==================================================================对于列出的功能是肯定的。适合年龄，黑色==================================================================成人，灰色==================================================================儿科；对于套件/PDGFRA/BRAF黑色==================================================================灰色时突变阳性==================================================================重量；黑色==================================================================卡尼三合会诊断；用于肿瘤的解剖定位，灰色==================================================================胃，红色==================================================================后腹膜，黄色==================================================================空肠；橙色==================================================================回肠；风险，红色==================================================================低，黑色==================================================================中级，绿色==================================================================高，灰色==================================================================不可用。对于14q丢失和SDHB-免疫活性状态，黑色==================================================================积极；深灰色==================================================================测试结果为阴性，灰色==================================================================未测试。这些簇被指定为A、B，以及子簇B1和B2、B2a和B2b，以便于讨论研究结果。
图3
图3。簇A中父系14q32等位基因缺失。
A组显示父系等位基因缺失病例的琼脂糖凝胶。通道1：分子标记，2：NTC-无模板对照，3：正常样本，4：正常样本未转化，5：阳性母体UPD14，通道6-8：成人突变病例。
图4
图4。B1簇母体14q32等位基因缺失。
B1群母体等位基因缺失病例的琼脂糖凝胶。通道1：分子标记，2:NTC-无模板对照，3:正常样本，4:正常未转化，5:阳性母体UPD14，6-7：成人突变病例。
图5
图5。选定差异表达miRNA的功能研究。
miR-34c-5p、miR-190和miR-185的转染（与成人突变病例相比，所有这些基因在儿童中的表达水平更高）表明降低划痕试验48小时后，与SCR对照组相比，伤口愈合情况（图A-H）。miR-34c-5p、miR-190和miR-185的异位表达减少与SCR对照组相比，使用MTS分析测定96小时时的细胞增殖（图I–K）。金斯敦机场==================================================================siKinesin（抑制细胞增殖的阳性对照），SCR==================================================================加扰寡核苷酸控制==================================================================未经改造的控制。
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