Deletion of mesenchymal glucocorticoid receptor attenuates embryonic lung development and abdominal wall closure

doi:10.1371/journal.pone.0063578

.2013年5月16日；8（5）：e63578。

doi:10.1371/journal.pone.0063578。 2013年印刷。

间充质糖皮质激素受体缺失减弱胚胎肺发育和腹壁闭合

李爱青¹, 罗文·哈迪, 什哈尼·斯通, 简·塔克曼, 马库斯·塞贝尔, 洪州

附属机构

采购管理信息： 23696835
PMCID公司： PMC3656055型
内政部： 10.1371/journal.pone.0063578

间充质糖皮质激素受体缺失减弱胚胎肺发育和腹壁闭合

李爱青等。公共科学图书馆一号. 2013.

.2013年5月16日；8（5）：e63578。

doi:10.1371/journal.pone.0063578。 2013年印刷。

作者

李爱青¹, 罗文·哈迪, 什哈尼·斯通, 扬·塔克曼, 马库斯·塞贝尔, 洪州

附属

¹澳大利亚悉尼大学ANZAC研究所骨骼研究项目。

采购管理信息： 23696835
PMCID公司： PMC3656055型
内政部： 10.1371/journal.pone.0063578

摘要

糖皮质激素受体（GR）是配体激活转录因子核激素受体超家族的成员，对胚胎的正常发育至关重要。到目前为止，间充质糖皮质激素信号在发育过程中的作用尚未完全阐明。在本研究中，我们研究了GR在胚胎发生过程中的作用，特别是在间充质组织中。为此，我们将GRflox小鼠与Dermo1-Cre小鼠杂交，生成GR（Dermo1）小鼠，其中GR基因在间充质细胞中被删除。与野生型同胞相比，GR（Dermo1）小鼠表现出严重的肺不张，腹壁形成缺陷导致肠疝，结缔组织细胞外基质合成异常，出生后死亡率高。GR（Dermo1）小鼠的肺未能从小管期进展到囊状期，E17.5和E18.5之间存在未成熟的气囊、增厚的间质和不发达的血管网就是证明。此外，尽管GR（Dermo1）动物的肌成纤维细胞和血管平滑肌细胞数量正常，但其特征是弹性蛋白合成显著减少，而未成熟球囊的上皮衬里细胞分化较差。脐疝附近的结缔组织中也观察到正常弹性蛋白和胶原沉积显著减少。本研究表明，消除间充质谱系细胞中的GR会对间质成纤维细胞功能产生显著影响，包括显著降低弹性蛋白的合成。这导致肺不张和出生后死亡，以及腹壁形成中的额外和迄今尚未认识到的发育缺陷。此外，间质中糖皮质激素信号的改变减弱了正常肺上皮的分化。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：提交人声明，不存在相互竞争的利益。

数字

**图1。GR的产后致死率和肺泡收缩受损^德莫1老鼠。**
WT和GR幼崽（A、B）和全肺标本（C、D）的大体形态^德莫1老鼠。WT和GR的平均总体重（E）和总肺重量（F）^德莫1老鼠。WT和GR远端肺切片的H&E染色^德莫1E14.5（G，K）、E16.5（H，L）、E17.5（I，M）和E18.5（J，N）时的肺。J和N的插入物显示球囊内层间质的放大倍数增加。WT和GR的平均总肺容量^德莫1小鼠在E16.5（O）和E18.5（P）时测得。WT和GR中的平均血管直径（Q）^德莫1肺组织。WT和GR中纤维结合蛋白阳性/阴性细胞（R）^德莫150µm的肺部²区域。所示数据是9 WT和9 GR的代表或组合平均值^德莫1老鼠。放大20X，比例尺50µm*p<0.05，**p<0.005，***p<0.0005。

**图2。GR中的肠疝气^德莫1老鼠。**
WT和GR的大体形态^德莫1E16.5（A，B）和E18.5（C，D）的胎儿。WT和GR的H&E染色^德莫1E16.5（E，F）和E18.5（G，H）处的腹壁缺陷。WT和GR腹部的磁共振成像^德莫1小鼠，显示GR中E18.5的腹壁缺损^德莫1动物（I，J）。所示结果代表9 WT和9 GR^德莫1老鼠。箭头表示肠疝。RL公司 = 右肺，RK = 右肾，IH = 肠疝，Hrt = 心脏，L = 肝脏，我 = 肠道，Th = 甲状腺。

**图4。E16.5、E17.5和E18.5间充质标志物和弹性蛋白的表达。**
IHC染色检测WT和GR肺切片中CD31（A–F）和αSMA（G–L）^德莫1E16.5、E17.5和E18.5的小鼠。Hart染色检测WT和GR肺组织中弹性蛋白沉积（M–R）^德莫1E16.5、17.5和18.5的动物。插入K和L显示传导气道和血管的放大倍数增加。Q和R中的插入显示血管放大倍数增加。所有结果均代表5 WT和5 GR^德莫1老鼠。哦 = 导气道；v（v） = 血管；秒 = 球囊；**↖ =** 阳性染色。比例尺20µM。

**图3。有条件GR KO的确认。**
IHC染色法检测WT和GR肺切片中GRα^德莫1E16.5（A，D）、E17.5（B，E）和E18.5（C，F）组小鼠。对E18.5 Dermo1肺组织中的Cre活性进行X-gal染色^Cre+/-;R26R型^+/−小鼠处于远端（G）和近端（H）气道。G和H的插入物分别显示球囊和终末细支气管内间质的放大倍数增加。所示结果代表5 WT和5 GR^德莫1老鼠。↖ = 间质GR阳性染色；Δ = 上皮细胞GR阳性染色；囊 = 肺泡球囊；结核 = 终末细支气管。比例尺，10µm。

**图5。GR中AECI和AECII差异有缺陷^德莫1老鼠。**
肺组织中未分化肺泡上皮细胞（A、B）的PAS染色^德莫1E18.5处。WT和GR肺切片SPC（C，D）、AQP5（E，F）和GILZ（G，H）的IHC染色^Dermo1型E18.5处的动物。C和D中的插入物显示上皮细胞内细胞内SPC染色的放大倍数增加。E和F中的插入物显示球囊衬里上皮细胞中AQP5染色的放大倍数增加。GR中T1a（I）、SPA、SPB、AQP5（J）和11β-HSD1（K）mRNA的表达^德莫1与WT对照组相关的肺匀浆。所有结果都是5 WT和5 GR的代表性或平均值^德莫1老鼠。↖ = SPC和AQP5阳性染色*p<0.05。比例尺20µM。

**图6。GR患者肠疝周围结缔组织中弹性蛋白和胶原合成缺陷^德莫1动物。**
WT和GR未结合区弹性蛋白沉积的Hart染色（A，B）^德莫118.5只小鼠。Masson染色法检测WT和GR中无唇区（C，D）、背真皮（E，F）和表皮（G，H）胶原纤维（蓝色）^德莫1老鼠。与未经处理的野生型小鼠对照组相比，地塞米松（10和100 nmol/l）治疗后，从皮肤和全组织匀浆分离的成纤维细胞中弹性蛋白（I–J）和胶原蛋白（K）mRNA表达的折叠变化。所有结果都是5 WT和5 GR的代表性或平均值^德莫1老鼠。Sc公司 = 角质层；Sg公司 = 颗粒层；学生 = 棘层；某人 = 基底层；↖ = 弹性蛋白*p＜0.05。比例尺：20µM。

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