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.2013年7月1日；73(13):3997-4008.
doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-3929。 Epub 2013年5月6日。

类固醇受体辅活化因子-3是抗去势前列腺癌发生所必需的

让·C-Y Tien 1, 刘兆良, 兰辽, 王芬（Fen Wang）, 徐义祥, 吴叶林, Niya Zhou（尼亚·周）, 迈克尔·伊特曼, 徐建明
附属公司

类固醇受体辅活化因子-3是抗去势前列腺癌发生所必需的

让·C-Y Tien等。 癌症研究. .

摘要

转录辅激活子SRC-3在促进前列腺癌细胞增殖中起着关键作用。尽管SRC-3在晚期前列腺癌中高表达，但其在PTEN突变驱动的去势耐受性前列腺癌（CRPC）中的作用尚不清楚。我们记录了人类CRPC和PTEN阴性的前列腺癌中SRC-3升高。高SRC-3和未检测到PTEN的患者无复发生存率降低。为了探讨这些观察结果的因果关系，我们制作了前列腺上皮细胞中Pten和SRC-3均失活的小鼠（Pten3CKO小鼠），并将其与这些细胞中只有Pten失活的鼠（PtenCKO小鼠）进行比较。SRC-3缺失损害了细胞增殖并缩小了肿瘤大小。值得注意的是，虽然去势的PtenCKO对照小鼠相对于非去势小鼠增加了前列腺肿瘤的侵袭性，但Pten3CKO小鼠中SRC-3的缺失逆转了所有这些变化。为了支持这一发现，去势的Pten3CKO小鼠也表现出磷酸化Akt、S6激酶（RPS6KB1）和磷酸化S6蛋白（RPS6）水平的降低，所有这些都介导细胞生长和增殖。此外，Fkbp5是一种抑制Akt信号传导的AR反应基因，其水平较高，表明这些肿瘤的分化程度更高。最后，这些肿瘤还显示出某些雄激素重表达基因（如cyclin E2和MMP10）水平较低。总之，我们的结果表明，SRC-3促进了CRPC的形成，并为转录辅激活物作为消除CRPC进展的治疗靶点提供了临床前概念证明。

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数字

图1
图1。SRC-3在人激素难治性前列腺癌（HRPC）中表达升高，与PTEN表达和无复发生存率呈负相关
A类和B。 SRC-3号机组在人类HRPC和原发性前列腺肿瘤中的表达。Chandra等人（面板A）和Tomlins等人（面板B）的mRNA表达数据集从Oncomine下载。每个小组的数据集来自相同的研究来源，并通过Mann-Whitney U检验进行统计分析。C类Pearson对Tomlins等人（n=59）的数据集进行的相关性分析显示SRC-3号机组和PTEN公司在人类前列腺肿瘤中的表达。D类。的相对表达水平SRC-3号机组前列腺癌组织中mRNA的表达PTEN公司野生型和PTEN公司删除。表达数据集来自Oncomine（Grasso等人，2012年）。E类表达高SRC-3而无PTEN的前列腺肿瘤患者无复发生存率低。根据免疫染色评分，患者被分为高SRC-3无PTEN（n=17）、高SRC-3有PTEN可检测（n=21）和低SRC-3有任何PTEN水平（n=214）。数据集采用Kaplan-Meier估计法分析前列腺癌根治术后PSA（生化）复发（血清PSA>0.2 ng/ml）。文本中显示了p值。
图2
图2。前列腺癌中SRC-3的特异性敲除降低Pten缺失诱导的前列腺肿瘤生长
答：。从12周龄的PtenCKO和Pten3CKO小鼠制备的具有PIN病变的前列腺切片上SRC-3（棕色）的免疫组织化学。注意管腔上皮和肿瘤细胞隔室中SRC-3免疫染色阴性。比例尺，50μm。B。患有肿瘤的PtenCKO和Pten3CKO前列腺中SRC-3 mRNA的相对水平。总RNA样本（每组8个）用于实时RT-PCR测量。同一样本中的mRNA水平归一化为β-肌动蛋白mRNA水平。*，经Student t检验，p<0.05。C、。在18周龄和24周龄时，SRC-3基因敲除显著降低前列腺重量。前列腺的相对重量是通过标准化到体重来获得的。每个基因型组每个年龄段使用10只小鼠。*，经Student t检验，p<0.05和**，p<0.01。D。大体照片显示了18周时PtenCKO和Pten3CKO肿瘤的大小差异，H&E染色切片比较了两组之间的组织学。AP、DP、LP和VP，前列腺前部、背部、侧面和腹部；比例尺，100μm。
图3
图3。SRC-3的缺失降低了肿瘤的增殖并改变了肿瘤的细胞组成
答：。18周龄PtenCKO和Pten3CKO小鼠前列腺肿瘤切片上的Ki67免疫组织化学（棕色）。比例尺，50μm。B。PtenCKO和Pten3CKO前列腺肿瘤中Ki67（+）细胞（IHC显示在面板A中）和p63（+）电池（IHC-显示在面板C中）的定量分析（每组6个）。Ki67（+）和p63（+）细胞的百分比通过阳性细胞数除以每个视野的总细胞数来计算。*，经Student t检验，P<0.05和**，P<0.01。C、。在18周龄PtenCKO和Pten3CKO小鼠前列腺肿瘤切片上进行p63基底细胞标记物（棕色）、K8 LEC标记物（绿色）、K5基底细胞和前体细胞标志物（红色）以及AR LEC标记（棕色）的免疫染色。比例尺，50μm。D。定量分析18周龄PtenCKO和Pten3CKO小鼠（n=6）前列腺肿瘤切片上K8（+）、K5（+）和AR（+）染色面积占总面积的百分比。使用NIH ImageJ软件测量各个区域。*，经Student t检验，p<0.05。
图4
图4。去势增加PtenCKO小鼠的肿瘤侵袭性和细胞增殖
答：。在PtenCKO小鼠中，Pten基因在2周龄时开始缺失，这导致前列腺肿瘤的发生和进展，如图所示。PtenCKO小鼠在12周龄时被阉割，并在18周龄时进行分析。B。非去势和去势PtenCKO小鼠前列腺肿瘤的Ki67 IHC增殖细胞分析和H&E染色评估肿瘤组织学。显示各组Ki67（+）细胞的百分比和统计分析结果。C、。SMA和CD31的胶原（蓝色）和IHC（棕色）三色染色用于评估非去势和去势PtenCKO小鼠前列腺肿瘤中的反应性基质。对于每个面板下面所示的定量分析，使用NIH ImageJ软件测量9个独立样本的染色面积和总面积，以进行统计分析。D。非去势和去势PtenCKO小鼠前列腺肿瘤中AR、p63和E-Cadherin的免疫组织化学。去势PtenCKO小鼠肿瘤中AR降低、p63增加和E-钙粘蛋白染色减少表明表型去分化。定量分析非去势和去势PtenCKO小鼠（每组9只）肿瘤中AR（+）细胞、p63（+）电池和E-cadherin（+）区域的百分比。面板B–D中的所有比例尺，100μm。
图5
图5。删除SRC-3型显著降低CRPC中的肿瘤大小和细胞增殖
答：。PtenCKO和Pten3CKO小鼠在12周龄时进行去势，并在18周龄时对其前列腺进行成像。测量他们的前前列腺重量，并将其标准化为体重。*，经Student t检验，p<0.05，每组n=8。B。SRC-3和Ki67 IHC（棕色）。SRC-3存在于去势PtenCKO小鼠的前列腺癌细胞中，但在去势Pten3CKO小鼠的肿瘤细胞中不存在。去势PtenCKO小鼠（n=6）前列腺肿瘤中Ki67（+）细胞的百分比显著高于去势Pten3CKO小鼠（n=6）。*，经Student t检验，p<0.05。比例尺，50μm。C类和D。删除SRC-3号机组逆转阉割诱导的肿瘤细胞类型和基质反应性变化。在PtenCKO肿瘤中观察到许多SRC-3（+）细胞（绿色），包括肿瘤细胞和非肿瘤基底细胞和基质细胞，但在Pten3CKO肿瘤中，观察到较少数量的非肿瘤基底和基质细胞。与Pten3CKO肿瘤相比，在PtenCKO肿瘤中观察到更多的p63（+）细胞（红色），PtenCK0肿瘤中的许多p63（＋）细胞共同表达SRC-3，在相同的细胞中合并绿色和红色后显示为黄色（C中的上部面板）。与PtenCKO肿瘤相比，Pten3CKO肿瘤中AR免疫染色（棕色）增加（C中的内侧板）。在Pten3CKO小鼠PIN病变周围的基质层中检测到SMA（红色），而在PtenCKO肿瘤中SMA（+）基质细胞紊乱。在PtenCKO肿瘤中检测到许多波形蛋白（+）细胞（绿色），但在Pten3CKO肿瘤中未检测到（C中的下面板）。在PtenCKO肿瘤中，三色染色的胶原蛋白（蓝色）丰富，但在Pten3CKO肿瘤中很少（D的上面板）。Pten3CKO肿瘤的E-cadherin免疫染色（棕色）高于PtenCKO肿瘤（D中的内侧板）。与PtenCKO肿瘤相比，Pten3CKO肿瘤中CD31（+）内皮细胞的数量（箭头所示）减少（D中的下面板）。免疫染色信号的所有指示定量结果均根据阳性染色面积与ImageJ软件测量的总面积进行计算。C和D中的比例尺，100μm。
图6
图6。SRC-3缺失下调CRPC肿瘤中的Akt-mTOR信号
答：。去势PtenCKO和Pten3CKO小鼠前列腺肿瘤中磷酸化Akt和总Akt水平的Western blot分析。B。去势PtenCKO和Pten3CKO小鼠前列腺肿瘤指示蛋白水平的Western blot分析。C、。Western blot分析转染非靶向对照siRNA或SRC-3敲除siRNA的PC-3人前列腺癌细胞的指示蛋白水平。注意SRC-3敲除细胞中p85S6K1和pRPS6的显著下降。D。与来自去势小鼠的PtenCKO肿瘤相比，Pten3CKO肿瘤中S6K1 mRNA表达的显著降低。*，经Student t检验，p<0.05，每组n=6。E.公司。SRC-3表达与人类CaP样本中S6K1表达呈正相关（n=185）。如图所示，数据从Oncomine数据库下载。
图7
图7。靶向CRPC肿瘤中的SRC-3改变了一些AR靶基因的表达
答：。AR激活基因的表达Fkbp5型去势Pten3CKO小鼠前列腺肿瘤中（n=6）显著高于去势PtenCKO小鼠前列腺肿瘤（n=5）。B。AR抑制基因的表达其他2和免疫球蛋白3去势Pten3CKO小鼠前列腺肿瘤中（n=6）显著低于去势PtenCKO小鼠前列腺肿瘤（n=5）。C、。在去势的PtenCKO和Pten3CKO小鼠（n=6）的肿瘤中检测到更广泛的AR表达基因。在所有面板中，通过实时RT-PCR测量mRNA水平，经Student t检验，p<0.05和**，p<0.01。
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