摘要
成纤维细胞直接转化为诱导心肌细胞(iCMs)在再生医学方面具有巨大潜力。最近的出版物报道了重大进展,但重新编程的评估依赖于非功能性测量,如心肌细胞标记物的流式细胞术或由心肌细胞特异性启动子驱动的GFP表达。这个问题是实用性的:在重编程实验中筛选的大量细胞中,最严格的措施——检测细胞兴奋和自发收缩肌细胞存在的电生理学——并不容易量化。然而,兴奋和收缩由心肌细胞的第三个功能特征联系在一起:细胞内钙水平的节律振荡。我们开始优化成纤维细胞向iCMs的直接转化,并使用可量化的钙报告物快速评估功能性转分化。我们构建了一个报告系统,其中钙指示剂GCaMP由心肌细胞特异性肌钙蛋白T启动子驱动。使用钙活性作为我们的主要结果测量,我们比较了几种已发表的转录因子组合以及小鼠胚胎成纤维细胞中的新组合。最有效的组合包括Hand2、Nkx2.5、Gata4、Mef2c和Tbx5(HNGMT)。这种组合的效率是单用GMT的50倍以上,产生具有心肌细胞标记物表达、强健的钙振荡和自发搏动的iCM,在重编程因子失活后持续数周。对于成年小鼠心脏成纤维细胞向iCM的转分化,HNGMT也比先前发表的因子组合显著更有效。钙功能定量是鉴定和评价直接重编程产生的心肌细胞的一种方便有效的手段。使用这一严格的结果衡量标准,我们得出结论,HNGMT产生iCM的效率高于先前公布的方法。
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