Oncolytic adenovirus with temozolomide induces autophagy and antitumor immune responses in cancer patients

doi:10.1038/mt.2013.51

.2013年6月；21(6):1212-23.

doi:10.1038/mt.2013.51。 Epub 2013年4月2日。

替莫唑胺溶瘤腺病毒诱导癌症患者自噬和抗肿瘤免疫反应

附属公司

PMID： 23546299
预防性维修识别码：项目经理3681222
内政部： 10.1038/mt.2013.51

替莫唑胺溶瘤腺病毒诱导癌症患者自噬和抗肿瘤免疫反应

伊尔卡·利卡宁等。分子治疗. 2013年6月.

.2013年6月；21(6):1212-23.

doi:10.1038/mt.2013.51。 Epub 2013年4月2日。

附属

¹芬兰赫尔辛基赫尔辛基大学哈特曼研究所病理学和移植实验室癌症基因治疗小组。

PMID： 23546299
预防性维修识别码：项目经理3681222
内政部： 10.1038/mt.2013.51

摘要

溶瘤腺病毒和某些化疗药物可以诱导自噬和免疫原性癌细胞死亡。我们假设溶瘤腺病毒与低剂量替莫唑胺（TMZ）联合使用是安全、有效的，并且能够诱导抗肿瘤免疫反应。添加节律性低剂量环磷酰胺（CP）以选择性地减少调节性T细胞。临床前，联合治疗抑制肿瘤生长，增加自噬，并触发免疫原性细胞死亡，如钙网蛋白、三磷酸腺苷（ATP）释放和核蛋白高迁移率族蛋白B1（HMGB1）分泌升高所示。17名化疗难治性癌症患者共接受41种联合治疗，耐受性良好。我们观察到抗炎和促炎细胞因子的释放，病毒复制的证据，以及中和抗体的诱导。治疗后肿瘤细胞自噬增加。在60%的治疗中，HMGB1释放到血清中——一种可能的免疫反应指标——增加，并且似乎与肿瘤特异性T细胞反应相关，总的来说，在10/15例患者中观察到（P=0.0833）。67%的可评价治疗有抗肿瘤疗效的证据，与仅用病毒治疗的对照组相比，生存率有增加的趋势。总之，溶瘤腺病毒与低剂量TMZ和节律CP联合使用可增加肿瘤细胞自噬，诱导抗肿瘤免疫反应，并显示出良好的安全性和有效性。

PubMed免责声明

数字

图1
**免疫原性细胞杀伤和自噬增加与肿瘤生长相一致经溶瘤腺病毒、替莫唑胺（TMZ）和环磷酰胺处理后的抑制作用前列腺癌**. (一)联合治疗的细胞杀伤效果。十溶瘤腺病毒结合TMZ的病毒颗粒（VP）/细胞（c1=0.035，c2=0.105 mg/ml）和4-HPCP（c1=0.003125，c2=0.00525 mg/ml）导致比单纯化疗药物或病毒更有效的细胞杀伤(*P（P）*< 0.01,*P（P）*分别<0.05）。(b条)细胞死亡的免疫原性。Ad5/3-D24-GMCSF病毒100 VP/细胞联合治疗(0.0025 mg/ml）和4-HPCP（0.00208 mg/ml）导致显著钙网蛋白阳性PC3-MM2细胞、细胞外ATP和HMGB1水平增加，与未经处理的细胞相比。TMZ和4-HPCP治疗增加钙网蛋白阳性细胞和ATP释放，而溶瘤病毒似乎诱导主要是ATP和HMGB1的释放，但缺乏其他的显著诱导。中的数据一,b条是三个独立实验的代表。(**c（c）**)联合治疗的疗效体内裸鼠/NMRI小鼠皮下移植用Ad5/3-D24-GMCSF病毒或生长因子对PC3-MM2异种移植物进行瘤内处理中等浓度（黑色箭头），然后腹腔注射TMZ或生理盐水（灰色箭头）和环磷酰胺（CP）或生理盐水（白色箭头）。病毒+TMZ和病毒+与对照组相比，TMZ+CP治疗显著抑制肿瘤生长磷酸盐缓冲盐水（PBS）控制。(d日,**e（电子）**)自噬的诱导联合治疗后体内. (d日)固定式电子显微镜肿瘤组织中可见大的肿瘤细胞，细胞核增大，线粒体丰富，核糖体和糖原沉积（灰色液泡）。自噬体和自溶体仅在病毒、病毒+TMZ-和病毒+TMZ+CP处理的肿瘤细胞（黑色箭头）。在一些自噬细胞（白色箭头）内观察到VP。(**e（电子）**)通过免疫组化LC3（一种膜结合蛋白）评估肿瘤晚期自噬体上积累的蛋白质。考虑点状染色模式表明自噬（黑色箭头；×40倍放大）。误差线代表平均值±SEM。所有研究，n个= 3–6; **P（P）*<0.05***P（P）*< 0.01; ****P（P）*< 0.001; 未成对的t吨-中的测试一,b条; 中方差重复测度的单向分析**c（c）**.4-HPCP，4-氢过氧化环磷酰胺；三磷酸腺苷；GMCSF、，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；HMGB1，高迁移率组盒-1。

图2
**子宫内膜肉瘤患者的计算机断层扫描和自噬诱导联合治疗后患者腹水肿瘤细胞**. (一–**c（c）**)胰腺附近的转移瘤（白色箭头）(一)治疗前，以及注射靶病变(b条)第一轮溶瘤病毒治疗后与节律环磷酰胺（CP）和替莫唑胺（TMZ）合用5天病毒导致肿瘤直径减少5%。(**c（c）**)第二次治疗Ad5/3-D24-GMCSF、节律CP和TMZ持续5天，病毒导致15%减少。(d日)两例胰腺癌治疗前后腹水细胞患者接受Ad5/3-hTERT-E1A-CD40L病毒、节律CP和TMZ治疗7天用LC3免疫组织化学方法检测病毒自噬。更高频率治疗后观察到LC3点状阳性肿瘤细胞（黑色箭头）样本（右栏）显示自噬诱导。没有临床信息适用于这些患者，因此不包括在其他显示中项目。GMCSF，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。

图3
**联合治疗刺激抗肿瘤T细胞并与HMGB1相关分泌到血清中；免疫原性细胞死亡的潜在标志物**. (一)用肽混合物对外周血单个核细胞（PBMC）进行腺病毒脉冲处理血清型5（Ad5）penton（灰色条）或survivin（黑色条），普遍存在肿瘤相关抗原，并通过干扰素-γ评估T细胞激活ELISPOT分析。还观察到非特异性T细胞反应，可能包括其他肿瘤表位导向T细胞（白色条）。抗肿瘤T细胞的诱导是观察到8例（开放三角形）和2例（封闭三角形）人口减少/贩运三角形）。在10/15例患者中发现腺病毒特异性T细胞激活（开放性圆圈）。根据第1组和第1组，S119患者接受替莫唑胺（TMZ）治疗三；为了方便起见，两者都显示在组3行中。腺病毒肽混合物是血清型3在后一种情况下（Ad3 hexon）。(b条)定量测定采用酶联免疫吸附法检测患者血清中HMGB1。重要60%的患者的免疫原信号高于基线水平(**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.01; 未成对的t吨-测试）。HMGB1滴度8/9可评估的与抗肿瘤T细胞反应相关的变化（三角形标志物）案例。唯一的例外是C145患者，他们表现出高抗肿瘤T细胞诱导治疗后第4周，但当时HMGB1没有升高（三角形括号）。9例可评估病例为S149、N127、M3、M50、C145、K152和S171第2轮、S119第1轮和S119第2轮治疗；患者C156的T细胞绝对计数低于可靠检测极限，因此被排除在统计之外分析。误差条代表平均值±SEM，n个=每个时间点3。第一，初始治疗轮；第二轮，后期治疗；组1，病毒前TMZ；组2、病毒前后TMZ；第3组，TMZ病毒后；HMGB1，高流动性组方框-1；SFC，斑点形成菌落。

图4
**联合治疗患者的生存率高于匹配的非随机化患者对照组患者**17种溶瘤腺病毒替莫唑胺（TMZ）的总生存率-和环磷酰胺（CP）治疗的患者由Kaplan–Meier进行分析方法。匹配对照患者(n个=17）选择不含TMZ的处理回顾性分析同一患者队列，考虑假定预后因素。联合治疗（病毒+TMZ）患者的中位生存期为269天而病毒治疗对照组为170天。一名联合治疗的患者在随访结束，存活1459天。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

溶瘤腺病毒和替莫唑胺联合治疗可在体内外增强肺癌病毒治疗。
Gomez-Gutierrez JG、Nitz J、Sharma R、Wechman SL、Riedinger E、Martinez-Jaramillo E、Sam Zhou H、McMasters KM。 Gomez-Gutierrez JG等人。病毒学。2016年1月；487:249-59. doi:10.1016/j.virol.2015.10.19。Epub 2015年11月9日。病毒学。2016 PMID：26561948 免费PMC文章。
低剂量环磷酰胺对溶瘤腺病毒治疗癌症患者的免疫效果。
Cerullo V、Diaconu I、Kangasniemi L、Rajecki M、Escutenaire S、Koski A、Romano V、Rouvinen N、Tuuminen T、Laasonen L、Partanen K、Kauppinen S、Joensou T、Oksanen M、Holm SL、Haavisto E、Karioja Kallio A、Kanerva A、Pesonen S、Arstila PT、Hemminki A。 Cerullo V等人。分子热学。2011年9月；19(9):1737-46. doi:10.1038/mt.2011.113。Epub 2011年6月14日。分子热学。2011 PMID：21673660 免费PMC文章。临床试验。
替莫唑胺使小鼠癌细胞对溶瘤腺病毒复制和溶瘤敏感。
Garza-Morales R、Yaddanapudi K、Perez-Hernandez R、Riedinger E、McMasters KM、Shirwan H、Yolcu E、Montes de Oca-Luna R、Gomez-Gutierrez JG。 Garza-Morales R等人。癌症生物治疗。2018年3月4日；19(3):188-197. doi:10.1080/15384047.2017.1416274。Epub 2018年1月22日。癌症生物治疗。2018 PMID：29252087 免费PMC文章。
自噬在肿瘤溶瘤腺病毒治疗中的作用。
Tazawa H、Kuroda S、Hasei J、Kagawa S、Fujiwara T。 Tazawa H等人。国际分子科学杂志。2017年7月10日；18(7):1479. doi:10.3390/ijms18071479。国际分子科学杂志。2017 PMID：28698504 免费PMC文章。审查。
溶瘤腺病毒治疗脑肿瘤。
Gomez-Manzano C，Fueyo J。 Gomez-Manzano C等人。当前操作摩尔热。2010年10月；12(5):530-7. 当前操作摩尔热。2010 PMID：20886384 审查。

查看所有类似文章

引用人

携带新型CD137免疫检查点刺激物激动剂的溶瘤腺病毒抑制肿瘤生长。
Ramos-Gonzalez MR、Tarique M、Batra L、Arguc F、Garza-Morales R、Shirwan H、Yolcu ES、Gomez-Gutierrez JG。 Ramos-Gonzalez MR等人。疫苗（巴塞尔）。2024年3月21日；12(3):340. doi:10.3390/疫苗12030340。疫苗（巴塞尔）。2024 PMID：38543974 免费PMC文章。
治疗结直肠癌的新策略：调节肠道菌群和溶瘤病毒对干扰素的影响。
Yi J、Lin P、Li Q、Zhang A、Kong X。 Yi J等人。 Mol-Ther-Oncolytics公司。2023年8月24日；30:254-274. doi:10.1016/j.omto.2023.08.010。电子采集2023年9月21日。 Mol-Ther-Oncolytics公司。2023 PMID：37701850 免费PMC文章。审查。
表达干扰素的溶瘤腺病毒 + 放化疗抑制仓鼠模型胰腺癌的生长。
Shinoda S、Sharma NS、Nakamura N、Inoko K、Sato-Dahlman M、Murugan P、Davydova J、Yamamoto M。 Shinoda S等人。癌症科学。2023年9月；114(9):3759-3769. doi:10.1111/cas.15903。Epub 2023年7月13日。癌症科学。2023 PMID：37439437 免费PMC文章。
脑内联合一线化疗药物和表观遗传溴多巴胺抑制剂用于多维增强协同治疗胶质母细胞瘤。
刘毅、王伟、张德、孙毅、李福、郑M、洛夫乔伊DB、邹毅、史波。刘毅等。勘探（北京）。2022年4月19日；2(4):20210274. doi:10.1002/EXP.20210274。eCollection 2022年8月。勘探（北京）。2022 PMID：37325609 免费PMC文章。
节律化疗：抗肿瘤途径及与免疫检查点抑制剂的联合。
Muraro E、Vinante L、Fratta E、Bearz A、Höfler D、Steffan A、Baboci L。 Muraro E等人。癌症（巴塞尔）。2023年4月26日；15(9):2471. doi:10.3390/cancers15092471。癌症（巴塞尔）。2023 PMID：37173937 免费PMC文章。审查。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Ito H、Aoki H、Kühnel F、Kondo Y、Kubicka S、Wirth T等。条件复制腺病毒诱导恶性胶质瘤细胞自噬性死亡。2006年国家癌症研究所杂志；98:625–636.-公共医学
1. Jiang H，White EJ，Ríos-Vicil CI，Xu J，Gomez-Manzano C，Fueyo J.人类腺病毒5型通过自噬和自噬触发的半胱天冬酶活性诱导细胞溶解。《维罗尔杂志》。2011;85:4720–4729.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Chen N，Karantza V.自噬作为癌症的治疗靶点。癌症生物治疗。2011;11:157–168.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Michaud M、Martins I、Sukkurwala AQ、Adgemian S、Ma Y、Pellegatti P等。化疗药物在小鼠体内诱导的自噬依赖性抗癌免疫反应。科学。2011;334:1573–1577.-公共医学
1. Martins I、Michaud M、Sukkurwala AQ、Adgemian S、Ma Y、Shen S等。生前自噬决定了化疗诱导癌细胞死亡的免疫原性。自噬。2012;8:413–415.-公共医学

出版物类型

行动

MeSH术语

行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动
行动

LinkOut-更多资源

[1] Ito H、Aoki H、Kühnel F、Kondo Y、Kubicka S、Wirth T等。条件复制腺病毒诱导恶性胶质瘤细胞自噬性死亡。2006年国家癌症研究所杂志；98:625–636.-公共医学

[2] Ito H、Aoki H、Kühnel F、Kondo Y、Kubicka S、Wirth T等。条件复制腺病毒诱导恶性胶质瘤细胞自噬性死亡。2006年国家癌症研究所杂志；98:625–636.-公共医学

[3] Jiang H，White EJ，Ríos-Vicil CI，Xu J，Gomez-Manzano C，Fueyo J.人类腺病毒5型通过自噬和自噬触发的半胱天冬酶活性诱导细胞溶解。《维罗尔杂志》。2011;85:4720–4729.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Jiang H，White EJ，Ríos-Vicil CI，Xu J，Gomez-Manzano C，Fueyo J.人类腺病毒5型通过自噬和自噬触发的半胱天冬酶活性诱导细胞溶解。《维罗尔杂志》。2011;85:4720–4729.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Chen N，Karantza V.自噬作为癌症的治疗靶点。癌症生物治疗。2011;11:157–168.-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Chen N，Karantza V.自噬作为癌症的治疗靶点。癌症生物治疗。2011;11:157–168.-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Michaud M、Martins I、Sukkurwala AQ、Adgemian S、Ma Y、Pellegatti P等。化疗药物在小鼠体内诱导的自噬依赖性抗癌免疫反应。科学。2011;334:1573–1577.-公共医学

[8] Michaud M、Martins I、Sukkurwala AQ、Adgemian S、Ma Y、Pellegatti P等。化疗药物在小鼠体内诱导的自噬依赖性抗癌免疫反应。科学。2011;334:1573–1577.-公共医学

[9] Martins I、Michaud M、Sukkurwala AQ、Adgemian S、Ma Y、Shen S等。生前自噬决定了化疗诱导癌细胞死亡的免疫原性。自噬。2012;8:413–415.-公共医学

[10] Martins I、Michaud M、Sukkurwala AQ、Adgemian S、Ma Y、Shen S等。生前自噬决定了化疗诱导癌细胞死亡的免疫原性。自噬。2012;8:413–415.-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

你的RSS订阅源

替莫唑胺溶瘤腺病毒诱导癌症患者自噬和抗肿瘤免疫反应

附属

替莫唑胺溶瘤腺病毒诱导癌症患者自噬和抗肿瘤免疫反应

作者

附属

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

研究材料

其他

摘要

数字

类似文章

引用人

工具书类

出版物类型

MeSH术语

物质

相关信息

LinkOut-更多资源

全文源

其他文献来源

医疗

研究材料

其他