HIF2A and IGF2 expression correlates in human neuroblastoma cells and normal immature sympathetic neuroblasts

doi:10.1593/neo.121706

.2013年3月；15(3):328-34.

doi:10.1593/neo.121706。

HIF2A和IGF2在人神经母细胞瘤细胞和正常未成熟交感神经母细胞中的表达相关

索菲·莫林¹, 阿拉什·哈米迪安, 斯文·帕尔曼

附属公司

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内政部： 10.1593/新121706

HIF2A和IGF2在人神经母细胞瘤细胞和正常未成熟交感神经母细胞中的表达相关

索菲·莫林等。肿瘤样增生. 2013年3月.

.2013年3月；15(3):328-34.

doi:10.1593/neo.121706。

作者

索菲·莫林¹, 阿拉什·哈米迪安, 斯文·帕尔曼

附属

¹瑞典马尔默斯科纳大学医院隆德大学CREATE Health实验室医学部分子病理学中心。

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内政部： 10.1593/新121706

摘要

在正常交感神经系统（SNS）发育过程中，神经节系细胞可恶性转化并发展为儿童肿瘤神经母细胞瘤。低氧诱导转录因子（HIFs）介导正常发育过程中的细胞反应，并在适应缺氧中起关键作用。HIF还与多种癌症形式的进展有关，HIF-2α的高表达与神经母细胞瘤的播散性疾病和不良预后相关。在正常SNS发育过程中，HIF2A在成神经细胞和嗜铬细胞中瞬时表达。SNS细胞在发育过程中可以通过不同的基因表达模式进行区分，胰岛素样生长因子2（IGF2）是交感嗜铬细胞的标志，而交感神经母细胞缺乏IGF2表达。尽管神经母细胞瘤是由神经元衍生的，但我们发现神经母细胞瘤细胞系和标本表达IGF2，HIF2A和IGF2的表达相关，其中在晚期肿瘤中相关性最强。在神经母细胞瘤中，IGF2和HIF2A都是低氧驱动的，低氧时敲低IGF2导致HIF2A水平下调。HIF-2α和IGF2在未成熟神经母细胞瘤细胞亚群中强烈表达，表明这两个基因也可能在SNS发育早期共同表达。我们发现IGF2确实在胚胎6.5周时表达于交感链神经节，这是HIF-2α存在的发育阶段。这些发现为神经母细胞瘤中IGF2的意外表达提供了理论依据，并可能表明IGF2和HIF2A阳性神经母细胞癌细胞在胚胎分化阶段被阻滞，对应于交感链神经节开始结合的阶段。

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数字

图1
*HIF2A型*和*IGF2型*在神经母细胞瘤标本中相互关联并共同表达。（A）定量实时PCR（qRT-PCR）分析*HIF2A型*在21%或1%氧气下培养72小时的SK-N-BE（2）c、KCN-69n和IMR-32细胞中的mRNA表达。（B） qRT-PCR分析*IGF2型*在21%或1%氧气条件下培养72小时的细胞中mRNA表达。（C）用人IGF-II ELISA检测条件培养基中分泌的IGF-II蛋白水平。（D）用人IGF-II ELISA检测细胞内IGF-II蛋白水平。（A–D）数据以三个独立实验的平均值±SEM表示；*P（P）*使用Student的t吨测试(**P（P）*< .05, ***P（P）*<.01，以及****P（P）*< .001). （E）*HIF2A型*和*IGF2型*包含88个神经母细胞瘤肿瘤的数据集中的基因表达相关性（Versteeg-88-MAS50-u133p2）。（F）*HIF2A型*和*IGF2型*亚群中的基因表达相关性*MYCN公司*-D.（G）中使用的数据集中的放大肿瘤*HIF2A型*和*IGF2型*非-*MYCN公司*-D.（H）中使用的数据集中的放大肿瘤*高频2a*和*IGF2型*国际神经母细胞瘤分期系统（INSS）第4期肿瘤亚组的基因表达相关性*HIF2A型*和*IGF2型*根据D（E–I）中使用的数据集，INSS 1至3期肿瘤联合亚群中的基因表达相关性*R（右）*使用Pearson相关性和n个等于每个子集中的肿瘤数量。（J）的级别*IGF2型*和*高频2a*qRT-PCR检测原位神经母细胞瘤肿瘤中mRNA的表达。KCN-69n神经母细胞瘤细胞在21%O下生长₂移植到NMRI-Nu/Nu小鼠肾上腺脂肪垫前24小时。细胞植入4周后切除肿瘤。培养的KCN-69n细胞的基因表达水平*在体外*21%或1%O₂72小时作为对照。（K-M）免疫组织化学TH（K）和HIF-2α（M）染色及IGF-II就地神经母细胞瘤标本的杂交（L）。星号表示血管。比例尺代表50µ米。

图2
IGF-II调节*HIF2A型*缺氧时mRNA表达。（A）的表达式*HIF2A型*和HIF-2驱动基因*血清b9*mRNA下调后*IGF2型*使用三种不同的siRNA靶向SK-N-BE（2）c和KCN-69n细胞*IGF2型*正常氧条件下的基因（21%O₂)，通过qRT-PCR测量。（B）的表达式*HIF2A型*和*血清b9*mRNA下调后*IGF2型*使用三种不同的siRNA靶向SK-N-BE（2）c和KCN-69n细胞*IGF2型*缺氧时基因（1%O₂)，通过qRT-PCR测量。数据以三个独立实验的平均值±SEM表示*IGF2型*在每个实验中，击倒根据siC进行标准化。统计显著性是使用Student的t吨测试(**P（P）*< .05, ***P（P）*<.01，以及****P（P）*< .001).

图3
IGF-II在人胎儿交感神经节中无表达。（A） TH和TH的免疫组织化学染色就地12周时人类胎儿IGF-II和GAP43（亮视野和暗视野）的杂交。箭头表示交感神经节；箭头表示副神经节*放大面积。比例尺代表200µm.（B）IGF-II、SCG10和GAP43就地12周龄胎儿肾上腺的杂交（亮视野和暗视野）和TH免疫染色。箭头表示交感神经节。比例尺代表100µ米。

图4
胚胎神经母细胞表达HIF-2α和IGF-II。TH和HIF-2α的免疫组织化学染色就地IGF-II（亮场和暗场）在6.5周人胚胎中以不同放大倍数进行杂交。箭头表示交感神经节。比例尺代表100µ米。

图5
在人类早期发育过程中，HIF-2α和IGF-II在交感神经母细胞中共同表达。交感神经节、嗜铬细胞或SIF（未显示）细胞系是交感腺肾祖细胞的三种谱系之一。在胚胎发育后期，IGF-II在嗜铬细胞和交感神经节细胞中都有表达，但在胎儿发育期间，其表达仅限于嗜铬细胞系的细胞。HIF-2α仅在胚胎发育晚期在神经节系交感神经母细胞中检测到，而在胎儿8.5周左右在嗜铬细胞中瞬时表达。因此，IGF-II和HIF-2α在交感神经节细胞失去这两种蛋白的表达之前的早期发育阶段共同表达。嗜铬细胞（IGF-II）的标记基因表达⁺，GAP-43^-、TH⁺⁺)交感神经节细胞（IGF-II^-，GAP-43⁺、TH⁺)如图所示。显示了两个不同的时间点：胚胎第6.5周和^‡胎儿周8.5。

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